Авторы: Ржешевский Алексей

Каждый год, с постоянной регулярностью, человечество сталкивается с большой и малоизученной опасностью. Непонятно откуда и по каким причинам, как чёрт из табакерки, вдруг появляются новые, неизвестные ранее виды вирусов и угрожают всем нам массовыми эпидемиями и гибелью большого количества людей. Так, недавно появившийся в Южной Корее ближневосточный респираторный коронавирусный синдром (коронавирус[1] MERS) застал врасплох южнокорейские власти и заставил их принимать срочные эпидемиологические меры. Смертность от MERS составила более 35%, и, как сказано в бюллетене ВОЗ, «в настоящее время не существует ни конкретного лечения, ни вакцины от этой болезни»[2].

Поэтому интерес исследователей к вирусам вполне объясним. Как сегодня известно учёным, вирусы окружают нас повсюду в живой природе. И каждая клетка каждого живого организма несёт в себе следы прошлых встреч с ними. Генетическое разнообразие вирусов, их умение меняться и приспосабливаться, а также огромное количество в природе – поражают. Предполагается, что общее число вирусных частиц на порядок выше количества всех клеток всех организмов на Земле. Миллионы лет назад ретроэлементы и ретровирусы участвовали в эволюции, выступая в качестве генетического резервуара для создания новых генов и усложнения видов. И сейчас могут выступать как одно из «орудий» эволюции, регулируя численность и жизнеспособность популяций.

Когда именно на Земле появились первые вирусы – наука точно сказать не может. Сегодня существуют несколько гипотез происхождения вирусов. Один из самых авторитетных учёных-вирусологов, академик РАМН В.Н. Жданов, выделяет их них главные три. Согласно первой, вирусы могут быть потомками бактерий или других одноклеточных организмов, претерпевших дегенеративную эволюцию. То есть бактерии или одноклеточные по каким-то причинам вместо обычного развития в сторону усложнения, потеряли часть строения и «упростились» до вирусов. Согласно второй гипотезе, вирусы появились ещё до образования первых живых клеток и являются потомками древних доклеточных форм жизни. Возможно, поначалу они обладали автономностью, но затем перешли к паразитическому способу жизни, используя для своего размножения другие формы. Согласно третьей гипотезе, вирусы произошли от клеточных генетических структур, т.н. ретротранспозонов, способных передвигаться в геномах. На сегодняшний день ни одна из этих точек зрения на происхождение вирусов не доказана абсолютно, и все они имеют своих сторонников и противников.

В 2007 году сотрудники биологического факультета МГУ Лидия Нефедова и Александр Ким описали, как мог появиться один из видов вирусов, ретровирусы. Они провели сравнительный анализ геномов дрозофилы D. Melanogaster и её эндосимбионта (т.е. микроорганизма, живущего внутри дрозофилы), бактерии Wolbachia pipientis. Полученные данные показали, что эндогенные ретровирусы группы gypsy могли произойти от мобильных элементов генома, ретротранспозонов. Причиной этому стало появление у ретротранспозонов одного нового гена, env, который и превратил их в вирусы. Этот ген позволяет вирусам передаваться горизонтально, от клетки к клетке и от носителя к носителю, чего ретротранспозоны делать не могли. Именно так, как показал анализ, ретровирус gypsy передался из генома дрозофилы к её симбионту, Wolbachia. Мы не случайно упомянули здесь об этом открытии. Оно нам понадобится для того, чтобы понять, чем вызваны трудности борьбы с вирусами.

Из давних письменных источников, оставленных историком Фукидидом и знахарем Галеном, нам известно о первых вирусных эпидемиях, возникших в Древней Греции в 430 году до н.э. и в Риме в 166 году. Часть вирусологов предполагает, что в Риме могла произойти первая зафиксированная в источниках эпидемия оспы. Тогда от неизвестного смертоносного вируса по всей Римской империи погибло несколько миллионов человек. И с того времени европейский континент уже регулярно подвергался опустошающим нашествиям всевозможных эпидемий, в первую очередь, чумы, холеры и натуральной оспы. Эпидемии внезапно приходили одна за другой вместе с перемещавшимися на далёкие расстояния людьми, и опустошали целые города. И также внезапно прекращались, ничем не проявляя себя сотни лет.

Вирус натуральной оспы стал первым инфекционным носителем, который представлял действительную угрозу для человечества и которым заражалось, а затем погибало, большое количество людей. Свирепствовавшая в средние века оспа буквально выкашивала целые города, оставляя после себя огромные кладбища погибших. В 2007 году в журнале Национальной академии наук США (PNAS) вышла работа группы американских учёных, И. Дэймона и его коллег, которым на основе геномного анализа удалось установить предположительное время возникновения вируса натуральной оспы: более 16 тысяч лет назад. Интересно, что в этой же работе учёные недоумевают по поводу своего открытия: как так случилось, что, несмотря на древний возраст вируса, эпидемии оспы не упоминаются в Библии, а также в книгах древних римлян и греков.

Новосибирские микробиологи из Института химической биологии и фундаментальной медицины РАН, Игорь Бабкин и Ирина Бабкина, в результате геномного анализа называют более близкую от нас дату возникновения вируса натуральной оспы – 3000-4000 лет назад. Место возникновения – восточная Африка. Но, так или иначе, вырвавшись с африканского континента около 2 тысяч лет назад, вирус оспы начал своё «чёрное» шествие по миру, уложив в могилу огромное количество людей на всех континентах, и просуществовал до 1980 года, когда человечество объединёнными усилиями обедило его. Сегодня вирус натуральной оспы под строгим контролем сохраняется в двух лабораториях: в Центре по контролю за заболеваниями (Атланта, США) и в Научно-исследовательском центре вирусологии и биотехнологии (Кольцово, Россия).

В поле зрения учёных вирусы попали в начале XVIII века. Тогда европейские врачи заинтересовались феноменом непроизвольной вакцинации, когда заражённые в лёгкой форме коровьей оспой люди были не подвержены оспе натуральной, то есть человеческой. Прорыв в этом вопросе произошёл в 1796 году, когда английский врач и учёный Эдвард Дженнер произвёл публично первую прививку от оспы. После этого прошло без малого двести лет, когда в 1892 году впервые был описан первый вирус. Звание первооткрывателя вирусов по праву принадлежит российскому микробиологу Дмитрию Иосифовичу Ивановскому, который в конце XIX века сумел описать вирус, вызывавший мозаичную болезнь растения табака. И вслед за этим открытием началось лавинообразное изучение вирусов, которые не перестают нас удивлять и преподносить неожиданные сюрпризы.

После детального изучения вирусов, которые получили своё название от латинского слова virus (яд), стало известно, как именно они устроены. Полноценная вирусная частица, вирион, состоит из белковой оболочки, капсида, и внутреннего содержимого: нуклеиновой кислоты, кодирующей вирусные гены. Вирусы бывают двух видов: ДНК- и РНК-вирусы.

Рис. 1 Строение вируса ВИЧ.

gp 120 – белок, четыре молекулы которого формируют «шляпку» гриба. Именно этот белок взаимодействует с антителами и рецептором клетки-мишени. gp – означает гликопротеин, 120 – масса белка в дальтонах.
gp41 – белок, четырьмя своими молекулами формирующий «ножку» гриба и встроенный в мембрану вируса.
р24 – внутренний белок, составляющий сердцевину вируса (кор), которая имеет форму усеченного конуса и образована двумя тысячами молекул белка р24.
р17 – матриксный белок, выстилающий внутреннюю поверхность мембраны.
Интеграза, ревертаза и протеаза – ферменты, необходимые для жизненного цикла вируса после заражения им клетки.
РНК – хранилище генетической информации вируса. Генетический аппарат ВИЧ-1 имеет длину около 10 тыс. нуклеотидов и содержит девять генов.

Почти все из известных сегодня науке вирусов имеют свою специфическую мишень в живом организме – определённый рецептор на поверхности клетки, к которому и прикрепляется вирус. Этот вирусный механизм и предопределяет, какие именно клетки пострадают от вируса. К примеру, вирус полиомиелита может прикрепляться лишь к нейронам, и потому поражает именно их, вирусы гепатита – к клеткам печени и т.д. Некоторые вирусы, такие как вирус гриппа А-типа и риновирус, прикрепляются к рецепторам гликофорин А и ICAM-1, которые присутствуют у нескольких видов клеток. Вирус иммунодефицита избирает своей мишенью целый ряд клеток: в первую очередь, клетки иммунной системы (Т-лимфоциты-хелперы, макрофаги), а также эозинофилы, тимоциты, дендритные клетки, астроциты и другие, несущие на своей мембране специфический рецептор СD-4 и CXCR4-корецептор.

Рис. 2. Процесс инфицирования ВИЧ клеток-лимфоцитов.

Что происходит после того, как вирус попадает внутрь организма? Уже в слизистой оболочке иммунные клетки, макрофаги, поглощают часть вирусных частиц. Вслед за этим, когда вирус проникает в кровь, другие иммунные клетки, Т-хелперы, дают стимулирующий сигнал «убийцам» вирусов: B-лимфоцитам и Т-киллерам. Операция по уничтожению вируса переходит в следующую фазу. Активированные B-лимфоциты образуют антитела, которые находят свободные антигены вирусов и связываются с ними. Такой тандем, «вирусный антиген-антитело», захватывается и уничтожается макрофагами. Те вирусы, которые сумели ускользнуть от антител и макрофагов и внедриться в клетки, уничтожаются вместе с поражёнными клетками Т-киллерами. И завершающий этап иммунной реакции: клетки Т-супрессоры гасят активность иммунного ответа, прекращая агрессивное действие Т-киллеров и B-лимфоцитов, чтобы те, разойдясь, не уничтожили и здоровые клетки.

Одновременно с этим в организме реализуется ещё один, молекулярный, защитный механизм: поражённые вирусом клетки начинают производить специальные белки, интерфероны, о которых многие слышали в связи с гриппозной инфекцией. Существует три вида интерферонов. Синтез интерферона-альфа (ИФ-α) стимулируют лейкоциты. Он участвует в борьбе с вирусами и обладает противоопухолевым действием. Интерферон-бета (ИФ-β) производят клетки соединительной ткани, фибробласты. Он обладает таким же действием, как и ИФ-α, только с уклоном в противоопухолевый эффект. Интерферон-гамма (ИФ-γ) синтезируют Т-клетки, Т-хелперы и С08+Т-лимфоциты, что придаёт ему свойство иммунномодулятора, усиливающего или ослабляющего иммунитет. Как именно интерфероны борются с вирусами? Они могут блокировать работу чужеродных нуклеиновых кислот, не давая вирусу возможности репликации (размножения).

В 2008 году американцы открыли ещё один интерферон-зависимый антивирусный механизм. Выяснилось, что он стимулирует синтез белка BST-2 (тетерина), блокирующего выход вирионов из клетки. Но некоторые вирусы научились обходить действие интерферона. Так, вирус Эбола с помощью своего белка eVP24 не даёт ядерному фактору PY-STAT1 проникнуть в ядро и запустить действие интерферона[3].

Рис.3 Рисунок и фото вируса Эбола.

Как мы видим, в идеале у здорового организма существует довольно надёжная многоуровневая система защиты от проникновения всевозможных «чужаков». И действительно, все мы знаем, что встречаются люди, в силу своего крепкого здоровья устойчивые перед всякими сезонными инфекциями, вроде ОРВИ или гриппа. Такой опасный вирус, как вирус натуральной оспы, не убивал всех без исключения заразившихся, и большая часть заболевших выздоравливала своими силами. Среди них был и будущий глава СССР, И. Сталин, переболевший в детстве оспой. Даже лихорадка Эбола, наводящая сегодня ужас в Африке, оставляет в живых десятую часть заразившихся. И лишь по отношению к одной единственной инфекции эта система защиты оказывается бессильна в 100% случаев заражения. Ни один из 40 млн. инфицированных ВИЧ никогда не избавится от вируса и вызванного им синдрома иммунодефицита. Возможности, даже теоретической, полностью победить ВИЧ, создав вакцину или лекарство против него, пока не обнаружено.

Почему же человечество со всем своим огромным научным и техническим потенциалом ничего не может противопоставить этой смертоносной инфекции? Проблема борьбы с ВИЧ многоуровневая и включает в себя несколько факторов. Так, неизвестно почему, но иммунная система человека вместо того, чтобы бороться с вирусом, иногда помогает ему. Этот феномен, получивший название антителозависимое усиление инфекции (ADE), был описан применительно к ВИЧ в конце 80-х годов американскими биологами из университетов Калифорнии и Вандербильта, В. Робинсоном и его коллегами[4]. Было обнаружено, что антитела, которые вырабатываются в организме в ответ на вирусную атаку, облегчают проникновение вируса в клетку. Посредством специфического участка, Fc-области, они присоединяются к клеткам-фагоцитам и «проводят» вирус в клетку. Это похоже на то, как поводырь проводит плохо видящего человека в нужное место: антитело «берёт за руку» вирус и заводит его в макрофаг.

Подобный вирусный механизм характерен не только для ВИЧ. Он описан и при инфицировании некоторыми другими опасными вирусами: такими, как вирус Денге и Эбола. Но при ВИЧ антителозависимое усиление инфекции сопровождается ещё несколькими сопутствующими факторами, делая его опасным и почти неуязвимым. Так, в 1991 году американские клеточные биологи из Мэриленда, Джеп Гудсмит с коллегами, изучая иммунный ответ на ВИЧ-вакцину, обнаружили т.н. феномен антигенного импринтинга[5]. Он был описан ещё в далёком 1953 году при изучении вируса гриппа. Оказалось, что иммунная система запоминает самый первый вариант вируса ВИЧ и вырабатывает к нему специфические антитела. Когда вирус видоизменяется в результате точечных мутаций, а это происходит часто и быстро, иммунная система почему-то не реагирует на эти изменения, продолжая производить антитела к самому первому варианту вируса. Именно этот феномен, как считает ряд учёных, стоит препятствием перед созданием эффективной вакцины против ВИЧ.

Рис. 4. Электронномикроскопическая фотография макрофага, инфицированного ВИЧ-1. Две темные области – многочисленные вирусные частицы, которыми «нашпигована» клетка.

Источник: Тарантул В. З. «Имя ему СПИД. Четвертый всадник Апокалипсиса».

Но и это ещё не все уловки в арсенале смертоносной инфекции. В нашем организме существуют специальные антиретровирусные системы, которые должны противостоять ВИЧ. Таких систем сегодня известно три: упоминавшийся выше (в связи с интерфероном) BST-2/ тетерин, а также AID/APOBEC и TRIM5-α. Но, как выяснилось, все они оказываются бессильны в борьбе против ВИЧ. М. Р. Бобкова, зав. отделом общей вирусологии Института вирусологии им. Д.И.Ивановского: «Антивирусные системы клетки, получившие название «внутреннего иммунитета» (intrinsic immunity), пытаются бороться с вирусом, но у них это плохо получается. APOBEC модифицирует вирусную ДНК таким образом, что это приводит к ее разрушению либо неполноценности. В ответ на это вирус ВИЧ приобрел белок Vif, блокирующий функцию APOBEC. TRIM5-α у обезьян хорошо справляется с функцией преждевременного «раздевания» РНК вируса, но только не «своего» вида, а всех других. У человека этот белок есть, но функция его снижена, и ее недостаточно для ограничения репликации (копирования) ВИЧ. Тетерин связывает отпочковывающиеся вирусные частицы и не дает им покинуть поверхность клетки. В противодействие этому у ВИЧ есть белок Vpu, который путем связывания тетерина «освобождает» новые частицы. Представить себе, что эти механизмы защиты от внутреннего иммунитета вирус выработал за те несколько десятилетий, что он общается с человеком, невозможно, поэтому должно быть какое-то другое объяснение».

«Другое» объяснение приводит в своей работе известный специалист по ВИЧ, микробиолог Михаил Супотницкий. По его мнению, причина того, что антивирусные системы человека бессильны против ВИЧ, носит эволюционный характер: «Почему так работают антиретровирусные системы человека? Причина, скорее всего та же, что заставляет иммунную систему человека участвовать в размножении и распространении ВИЧ — эти системы созданы самими ретровирусами»[6]. Когда-то, несколько сотен миллионов лет назад, древние ретроэлементы, от которых произошли все ретровирусы (в т.ч. и ВИЧ), участвовали на заре эволюции в формировании иммунной системы позвоночных, передав для её генов некоторые свои элементы. И потому наша иммунная система, созданная ретроэлементами, иногда может «по старой памяти» воспринимать вирусы как «своих».

Открытие биологов из МГУ, Нефёдовой и Кима, о котором упоминалось в самом начале, также говорит в пользу этой, эволюционной версии.

Существует одна схожая особенность многих опасных вирусов, затрудняющая их вакцинацию и лечение. Как ВИЧ, так и другие вирусы, чрезвычайно быстро меняются. У ВИЧ это обусловлено тем, что фермент обратная транскриптаза делает ошибки при копировании вируса в организме – такая у этого фермента особенность, «не чистое копирование». И потому вирусные копии отличаются одна от другой, и вирус становится плохо уязвимым. Это похоже на то, как если бы полиция искала преступника по фотороботу и отпечаткам, а он каждый день менял свой облик. У других вирусов есть свои механизмы изменчивости. К примеру, два знаменитых филовируса, Эбола и Марбурга, с момента открытия изменились по составу аминокислот в некоторых генах более, чем на 20%! Вирус гриппа постоянно меняется благодаря двум своим специфическим особенностям: «антигенному дрейфу» и «антигенному шифту» – мутации антигенов вируса и полной замене одного из генов.

Сегодня не только ВИЧ представляет опасность для человечества, хотя он, конечно, самый главный наш вирусный враг. Так сложилось, что СМИ уделяют внимание, в основном, молниеносным инфекциям, вроде атипичной пневмонии или МЕRS, от которых быстро заражается сравнительно большое количество людей (и немало гибнет). Из-за этого в тени остаются медленно текущие инфекции, которые сегодня гораздо опаснее и коварнее коронавирусов и даже Эболы. К примеру, мало кто знает о мировой эпидемии гепатита С, вирус которого был открыт в 1989 году. А ведь по всему миру сейчас насчитывается 150 млн. человек, носителей этого вируса! И, по данным ВОЗ, каждый год от этой инфекции умирает 350 000-500 000 человек[7]. Для сравнения – от лихорадки Эбола в 2014-2015 гг. погибло 11 184 человека[8].

Конечно, атипичная пневмония, «птичий» грипп, коронавирус MERS и другие, неизвестные пока инфекции при определённых обстоятельствах могут вызвать эпидемии с большими человеческими жертвами. Природный резервуар «запасных» частей для вирусов огромен, и они могут складываться в опасные формы. Этот процесс носит название рекомбинация вирусов вирусы обмениваются своими «запасными» частями, своими генами, друг с другом и с носителями, создавая новые виды. И именно после этого появляются новые опасные формы вирусов, о которых мы регулярно узнаём из новостных лент СМИ. Причём больших изменений для возникновения опасной формы вируса не требуется. Так, «испанский» грипп, от которого в 1918-20 гг. погибло более 20 млн человек, был вызван вирусом гриппа H1 N1, доставшегося человеку от птиц. В конце 90-х гг. американские учёные из Armed Forces Institute of Pathology обследовали этот вирус, выделив его из тел, похороненных на Аляске, и нашли всего лишь одно изменение, сделавшее его смертельным: изменение в гене поверхностного белка нейраминидазы[9]. Как остроумно заметил М. Супотницкий, пандемию «испанки» вызвал «совершенно здоровый вирус».

Почему же вдруг сложилась такая ситуация, что буквально каждый год появляются новые, всё более опасные формы вирусов? По мнению учёных, главные из них – это сомкнутость популяции, когда происходит тесный контакт людей при их большом количестве, и снижение иммунитета вследствие грязной экологии и стрессов. Научный и технический прогресс создал такие возможности и средства передвижения, что носитель опасной инфекции уже через несколько суток может добраться с одного континента на другой.

Этот же научный прогресс стал причиной односторонней миграции населения из сёл и малых городов в крупные города, что привело к возникновению компактных многомиллионных поселений. Чего не было за всю длинную эволюцию человека. И такая скученность населения в крупных городах создаёт два главных условия для возникновения и распространения новых форм вирусов: лёгкость распространения и ослабление иммунитета как следствие грязной экологии и стрессов. Всё это запускает своеобразную цепную реакцию эволюции вирусов. Академик Виталий Кордюм приводит пример с вирусом герпеса человека 7-го типа и цитомегаловирусом. Эти два инфекционных носителя распространены повсеместно, ими инфицировано большинство населения Земли. И пока человек живёт в нормальных условиях, они никак себя не проявляют. Но стоит лишь иммунитету ослабеть вследствие стресса или плохой экологии, герпес и цитомегаловирус активизируются, ещё более угнетая иммунную систему и «открывая ворота» для других, более опасных вирусов.

Ясно, что мы пока не до конца понимаем причины стремительной эволюции вирусов и те природные механизмы, которые способствуют этому. Очевидно, что наш современный «урбанистический» образ жизни играет в этих процессах не последнюю роль. Человек, устраивая свою жизнь с комфортом и переделывая всё вокруг на свой вкус и под свои нужды, вдруг забыл, что он обычный биологический вид. И перестал жить по законам природы. А вирусы напоминают нам об этом.

Наш эксперт: Евгений Комаровский, врач-педиатр, инфекционист, телеведущий:

Главная сложность лечения вирусных инфекций состоит в том, что некий лекарственный препарат должен проникнуть внутрь клетки человеческого организма и уничтожить вирус, не повредив при этом саму клетку и её соседей. Поэтому действие противовирусных препаратов направлено, как правило, на замедление размножения вируса и активацию собственного иммунитета. Лучшая стратегия противодействия вирусам – профилактика.

  1. Прививки. Введение в организм ослабленного вируса приводит к выработке вполне полноценных антител, защищающих человека от конкретной вирусной инфекции (кори, краснухи, полиомиелита, гепатита В, гриппа, клещевого энцефалита и т. д.).
  2. Предотвращение или ограничение контактов с вероятным источником инфекции (отдельная комната для больного острой респираторной инфекцией и маски для его родственников, «разборчивая» и аккуратная половая жизнь для предотвращения СПИДа и т. д.).
  3. Образ жизни и система воспитания, формирующие нормальный иммунитет.

Популярная механика, №9, 2015.


[1] Коронавирусы – РНК-содержащие вирусы, поверхность которых покрыта булавовидными отростками, придающими им форму короны. Коронавирусы поражают альвеолярный эпителий (выстилку лёгочных альвеол), повышая проницаемость клеток, что приводит к нарушению баланса воды-электролитов и развитию пневмонии.

[2] Информационный бюллетень ВОЗ N°401. Июнь 2015 г.

[3] У вируса Эболы есть ещё несколько механизмов, делающих его неуязвимым для иммунитета. Так, внутреннее содержимое вируса окружено «чехлом» из полисахаридов, благодаря чему вирус плохо распознаётся иммунной системой.

[4] Robinson W. et al. Antibody-dependent enhancement of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) infection in vitro by serum from HIV-1-infected and passively immunized chimpanzees. Proc Natl Acad Sci USA. 1989, 86(12):4710-4.

[5] Nara P., Garrity R., Goudsmit J. Neutralization of HIV-1: a paradox of humoral proportions. FASEB J. 1991. № 5, р. 2437–2455.

[6] Супотницкий М.В. ВИЧ/СПИД-пандемия – проблема, требующая переосмысления. К 30-летию открытия вируса иммунодефицита человека. Актуальная инфектология. 2014, № 3, с. 45-63.

[7] Информационный бюллетень ВОЗ №164, апрель 2014 г.

[8] WHO. Ebola Situation Report, 17.06. 2015 г.

[9] Reid A. et al. Characterization of the 1918 "Spanish" influenza virus neuraminidase gene. Proc Natl Acad Sci USA. 2000, 6;97(12):6785-90.

опубликовано 16/09/2015 13:29
обновлено 18/09/2015
Инфекционные болезни, Инфекционные болезни

Комментарии

Для того чтобы оставить комментарий, пожалуйста, войдите или зарегистрируйтесь.