Устойчивость бактерий к антибиотикам: опасность, которая рядом

Авторы: Ржешевский Алексей, Петрова М.А.

Врачи и ученые бьют тревогу

Насколько важен вопрос, о котором ниже будет идти речь, можно судить уже по одному факту: к этой проблеме четыре года назад привлёк внимание научного сообщества первооткрыватель структуры ДНК, нобелевский лауреат Джеймс Уотсон. В 2011 году он и ещё 30 учёных-биологов из Канады, Франции, Финляндии, Бельгии, Германии, Великобритании и США собрались в Нью-Йорке на конференцию, посвящённую проблеме устойчивости бактерий к антибиотикам. По ее итогам участники конференции опубликовали совместное заявление, в котором с нескрываемой тревогой говорилось: «Развитие и распространение устойчивости к антибиотикам у бактерий представляет всеобщую угрозу для человека и животных, которую, как правило, сложно предотвратить, но тем не менее можно держать под контролем, и эту задачу нужно решать наиболее эффективными способами. До широкой общественности должны быть доведены факты, касающиеся важнейшей роли бактерий в жизни и благополучии людей, природы антибиотиков и важности их разумного использования».

Следующее громкое заявление прозвучало в 2012 году. Генеральный директор ВОЗ Маргарет Чен выступила в Копенгагене на конференции «Борьба с устойчивостью к противомикробным препаратам — время действовать». Отбросив всякую дипломатичность, М. Чен прямо и откровенно заявила, что современный мир вступает в новый, неизвестный ранее этап развития, в котором, по её словам, нас может ожидать «конец современной медицины в том виде, как мы ее знаем». Гендиректор ВОЗ предрекла наступление постантибиотической эпохи, когда «даже стрептококковое воспаление горла или царапина на коленке ребенка смогут снова приводить к смерти».

Конечно, чтобы мир мог услышать из уст руководителя ВОЗ о скором конце современной медицины, должны были сложиться исключительные обстоятельства. К огромному сожалению, об этих обстоятельствах большинство людей не имеет ни малейшего представления.

Что же это за обстоятельства? Сегодня процесс возникновения и распространения устойчивых клинических штаммов бактерий происходит с огромной скоростью, буквально на глазах врачей и исследователей. За последние 10–15 лет в результате продолжающегося интенсивного применения антибактериальных средств (АБ) бактериальные «монстры», устойчивые к различным антибиотикам, практически полностью вытеснили штаммы, устойчивые только к одному виду АБ. В последние годы отмечено появление так называемых панрезистентных супербактерий, устойчивых абсолютно ко всем используемым ныне АБ.

Такая ситуация не только усложняет борьбу с типичными инфекционными заболеваниями, но и ставит под угрозу применение многих жизненно важных медицинских процедур: трансплантации органов, имплантации протезов, передовой хирургии и химиотерапии раковых заболеваний. Ведь при всех этих процедурах повышается риск развития инфекционных заболеваний.

Как возникает и распространяется устойчивость к антибиотикам

Почему же некогда всемогущие АБ вдруг перестали эффективно действовать на бактерии? Чтобы ответить на этот вопрос, необходимо разобраться с основными способами возникновения устойчивости к антибиотикам и путями ее распространения.

Устойчивость бактерий к АБ может быть врожденной и приобретенной. Врожденная устойчивость обусловлена особенностями строения структур клетки, на которые направлено действие антибиотика. Такая устойчивость может быть связана, например, с отсутствием у микроорганизмов мишени действия АБ или недоступностью мишени вследствие низкой проницаемости оболочки клетки. Приобретенная устойчивость возникает в результате контакта микроорганизма с антимикробным средством за счет возникновения мутаций либо благодаря горизонтальному переносу генов (ГПГ) устойчивости. В настоящее время именно горизонтальный перенос различных генов резистентности признан главной причиной быстрого возникновения множественной лекарственной устойчивости у бактерий.

ГПГ — процесс, в котором организм передаёт генетический материал другому организму, не являющемуся его потомком. Такая переданная ДНК встраивается в геном и затем стабильно наследуется. Центральную роль в этом процессе играют различные мобильные генетические элементы — плазмиды, транспозоны, IS-элементы, интегроны. За последние годы сформировано четкое понимание того, что ГПГ является одним из ведущих механизмов эволюции бактерий.

Рис. 1. Структура генома плазмиды R.

В боковых кольцевых участках — мобильные гены устойчивости к антибиотикам (транспозоны). Amp – ампициллин, tet — тетрациклин, kan — канамицин. Плазмида R посредством мобильных генов может передавать устойчивость к антибиотикам другим патогенным штаммам.

Эволюционные корни проблемы устойчивости

Гипотеза о том, что актиномицеты-продуценты антибиотиков, живущие в почвах, являются источником генов устойчивости к антибиотикам, была сформулирована еще в 1973 году американскими учеными Бенвенисте и Дэвисом (Benveniste, Davies). Однако впоследствии выяснилось, что гены продуцентов АБ имеют очень мало общего с генами патогенных бактерий. Поэтому было сделано предположение о том, что любые природные бактерии, а не только сами продуценты, являются источником генов устойчивости к АБ. Первые свидетельства в пользу этого предположения были получены французскими учеными при изучении происхождения генов бета-лактамазы и генов устойчивости к хинолонам. В обоих случаях удалось обнаружить природные бактерии, несущие гены, почти идентичные клиническим. Однако это были лишь единичные примеры; к тому же нельзя было исключить возможность переноса генов в обратном направлении — от клинических штаммов бактерий к бактериям природным.

Для убедительного подтверждения данной гипотезы требовалось выделить гены, идентичные или практически идентичные клиническим, из природных экосистем, не подвергавшихся антропогенному воздействию. Впервые такие гены устойчивости к АБ из абсолютно нетронутых экосистем удалось обнаружить в 2008 году российским генетикам из Института молекулярной генетики РАН, М.А. Петровой и её коллегам. Для этих исследований были использованы образцы «вечной мерзлоты» возрастом от 20 тысяч до 3 млн. лет. В 2011 году канадские исследователи также обнаружили гены устойчивости в ДНК, выделенной из образца мерзлоты с Клондайка возрастом 30 тысяч лет. В настоящее время в лабораториях ряда стран активно ведутся геномные исследования в этом направлении. Благодаря всем этим исследованиям уже никто не сомневается в том, что резистентность к АБ имеет глубокие эволюционные корни и существовала задолго до начала применения АБ во врачебной практике.

Хозяйственная деятельность человека — главная причина распространения устойчивости к АБ

Хотя гены устойчивости к АБ у бактерий возникли еще в древности, широкое распространение таких генов среди микроорганизмов началось только с использованием антибактериальных средств в медицине. Активное и повсеместное применение антибактериальных средств послужило мощнейшим эволюционным инструментом, который способствовал селекции и распространению бактерий с изменённым геномом. Более 100 000 тонн АБ, производимых ежегодно, заставляют микроорганизмы проявлять чудеса приспособляемости.

По сути, начав активно использовать антибиотики, человек неожиданно для себя дал старт широкомасштабному и планомерному эксперименту по отбору устойчивых бактерий. Следует особо подчеркнуть, что в результате этого в клинике произошел отбор не только генов устойчивости, но и особых систем, значительно ускоряющих приобретение новых генов устойчивости за счет горизонтального переноса. Это привело к тому, что АБ, которые еще недавно успешно использовались для борьбы с самыми различными возбудителями инфекций, теперь в подавляющем большинстве случаев оказываются неэффективными. Результатом данного эксперимента явилось понимание того, что в процессе эволюции у бактерий выработалось множество механизмов, позволяющих им быстро меняться и благодаря этому выживать в условиях самого жесткого отбора, будь он естественным или искусственным.

Нынешняя опасная ситуация, сложившаяся в борьбе с инфекциями, напрямую связана с огромным количеством АБ, которые производят в мире. Большинство из них плохо усваиваются организмами человека и животных. В результате этого от 25 % до 75 % потребляемых антибактериальных средств без изменений выводятся из организма с калом и мочой, попадая затем вместе с водой в естественные водоёмы. По всему миру учёные регулярно фиксируют в городских сточных водах высокую концентрацию АБ после их использования в медицине и животноводстве. И никакие очистные сооружения не в силах этому противостоять. Такая ситуация прямо способствует распространению устойчивости к АБ: бактерии, живущие в естественной среде, после контакта с малыми дозами АБ из очистных сооружений приобретают устойчивость к ним.

Подтверждает этот факт то, что в местах слива сточных вод биологи постоянно обнаруживают бактерии с генами устойчивости к АБ и бактериофаги, передающие эти гены бактериям. Кроме того, использование для удобрения полей навоза животных, получавших антибиотики, также приводит к заметному увеличению в почве количества бактерий, содержащих гены устойчивости. Эти гены потом могут передаваться бактериям, живущим на растениях, а затем с растительной пищей попадать в кишечник человека и захватываться кишечной микрофлорой.

В немалой степени способствует распространению устойчивости к АБ заведённая в животноводстве практика создания крупных комплексов с многотысячными поголовьями. Плазмиды с генами устойчивости, R-плазмиды, очень быстро распространяются на ограниченном пространстве с большим количеством животных. И здесь уже можно увидеть социальные причины увеличения резистентности к АБ. Постепенная миграция сельских жителей в города приводит к исчезновению небольших животноводческих хозяйств и замене их гигантскими комплексами, которые являются прекрасным резервуаром для накопления факторов резистентности. Причём в таких комплексах гены устойчивости к АБ приобретают не только животные, но и люди из обслуживающего персонала.

Ещё одним важным фактором распространения устойчивости к АБ является принятое сегодня за правило применение субтерапевтических доз АБ в животноводстве в качестве факторов роста. Директор ВОЗ М. Чен привела поразительные данные о том, что более половины всех производимых сегодня антибиотиков скармливают животным для их быстрого роста: «Количество антибиотиков, используемых среди здоровых животных, превышает количество антибиотиков, используемых среди нездоровых людей». По данным академика РАСХН Е.С. Воронина и его коллег, широчайшее и бесконтрольное применение в животноводстве тетрациклиновых антибиотиков в качестве кормовой добавки привело к тому, что большинство штаммов сальмонелл и эшерихий у животных перестали реагировать на препараты этой группы.

Рис. 2. Основные источники поступления АБ в биосферу и глобальная сеть путей горизонтального переноса генов устойчивости к ним. Красными стрелками показано поступление антибиотиков, оранжевыми — перемещение АБ и генов устойчивости к ним, голубыми — передача только генов устойчивости.

Одной из ключевых причин распространения устойчивости к АБ также признано необоснованное назначение врачами и самолечение антибиотиками. Как это ни удивительно, но любые контакты со сферой здравоохранения несут в себе повышенный риск заразиться бактериями, устойчивыми к целому спектру АБ. И любой поход в поликлинику или лечение в больнице вместо укрепления здоровья может дать совершенно обратный эффект. Так, основным резервуаром для размножения и накопления устойчивого к АБ золотистого стафилококка являются больницы, отделения реанимации и работники медицинской сферы.

Кроме того, в больницах и отделениях реанимации широко распространены самые опасные на сегодня бактерии — бактерии с бета-лактамазами расширенного спектра (БЛРС). Бета-лактамазы — это специальный фермент, с помощью которого бактерии расцепляют АБ из самой распространённой в настоящее время группы — бета-лактамов. Первые БЛРС были обнаружены в РФ в 1996 году специалистами из Государственного научного центра по антибиотикам в сточных водах сельхозфермы. В 2000-х годах эти бета-лактамазы уже обнаруживались в угрожающих количествах почти повсеместно в отделениях реанимации и в стационарах.

БЛРС дают бактериям практически полную неуязвимость перед многими АБ и быстро распространяются в медучреждениях среди персонала и пациентов. Нужна по-настоящему стерильная чистота, аккуратность и ответственность, чтобы этого не произошло. Но часто этого нет, и поэтому сегодня сложилась удивительная ситуация — любой контакт со сферой здравоохранения потенциально опасен (!) для здоровья человека.

Выход есть!

Но даже из такой сложной ситуации есть выход. Приведем всего два примера. Дания в конце 1990-х первой в Европе ввела запрет на использование антибиотиков в качестве стимуляторов роста у животных. Результаты такого шага не заставили себя долго ждать. Международная группа экспертов подтвердила, что отказ Дании от АБ в животноводстве не только не нанёс большого ущерба доходам фермеров, но и способствовал значительному снижению факторов устойчивости к АБ на фермах и в мясе животных. В выигрыше оказались все, кроме производителей АБ. Германия, запретив использование АБ авопарцина на птицефермах, тоже добилась внушительных результатов: количество энтерококков, устойчивых к ванкомицину (аналогу авопарцина), за 4 года после запрета снизилось в три раза.

Сегодня сложилась действительно непростая ситуация. Человечество стоит перед очень сложной и многогранной проблемой. Научные исследования показали, насколько сложно устроены биологические процессы у живых организмов и как осторожно нужно вмешиваться в их естественный ход. Появление в последние десятилетия устойчивых к лекарствам супербактерий и множества новых инфекций — лучшее тому подтверждение. Бездумное применение антибиотиков создало реальную угрозу для человечества. И чтобы устранить или хотя бы уменьшить эту угрозу, потребуются весьма ощутимые усилия всего мира, в первую очередь правительств развитых государств и научно-медицинского сообщества.

Вот как прокомментировали данный материал врач-педиатр, к. м. н. Е. О. Комаровский, д. б. н. Т. С. Ильина, Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи, и д. м. н., профессор кафедры эпидемиологии 1-го МГМУ им. И. М. Сеченова А. В. Тутельян.

Е. О. Комаровский: «Представленный обзор — бесценная информация к размышлению для практических врачей. Постоянные попытки убедить докторов в неправильности определенных действий (профилактическая антибиотикотерапия при ОРВИ, нерациональный выбор и дозирование антибиотиков, местная антибиотикотерапия системными препаратами и т. д.) неизменно наталкиваются на вопрос: «А почему это неправильно, если пациенты выздоравливают?».

Данный обзор представляет исчерпывающий перечень аргументов, обосновывающих важнейший стратегический принцип антибактериальной терапии: ее максимально возможное ограничение.

Подлинная беда практической медицины состоит в том, что тактические моменты антибактериальной терапии (разнообразные псевдонаучные заблуждения, боязнь ответственности врачом, требования пациентов, позиция медицинских проверяльщиков и т.п.) выходят на передний план и, как следствие, наносят непоправимый стратегический ущерб, превращая эффективные антибактериальные средства в бесполезные пустышки, ставя под угрозу саму возможность антибактериальной терапии. Еще раз подчеркну: данный обзор важен и нужен, обязателен к прочтению каждым клиницистом, который готов просчитывать будущее своих пациентов хотя бы в краткосрочной перспективе».

Т. С. Ильина: «Несмотря на то, что о множественной устойчивости бактерий к антибиотикам и механизмах ее возникновения и распространения научной общественности известно довольно давно, продолжается бесконтрольное применение антибиотиков, часто с широким спектром действия, самими больными или назначение их врачами без предварительного определения чувствительности бактерий, вызвавших заболевание. Очень важная проблема затронута в данной статье, и она нуждается в широком обсуждении и постоянном возобновлении таких обсуждений среди медицинского персонала. Следует также добавить, что бактерии обладают способностью существовать в организме больного в виде биопленок, образуемых одним или несколькими видами разных бактерий. Благодаря своей организации биопленки отличаются повышенной устойчивостью к антибиотикам даже в тех случаях, если они образованы чувствительными бактериями. Именно они ответственны за возникновение хронических заболеваний, не поддающихся лечению антибиотиками. Поэтому в настоящее время широко ведутся поиски новых путей борьбы с такими инфекциями, и одним из них является фотодинамическая инактивация бактерий».

А. В. Тутельян: «Одной из самых приоритетных задач медицинской науки на современном этапе является снижение частоты возникновения микроорганизмов, устойчивых к антимикробным препаратам (АМП) и скорости их распространения на территории отдельных стран и в мире в целом. Предлагаемая статья раскрывает основные причины сложившейся достаточно тяжелой ситуации с антибиотикоустойчивостью, а также содержит принципиальные положения, на которых должна базироваться научно обоснованная система борьбы с устойчивостью микроорганизмов к АМП. Представленные в статье рекомендации являются результатом обобщения мировой практики, изложенных в Глобальном докладе ВОЗ об устойчивости к противомикробным препаратам (Antimicrobial resistance: global report on surveillance, April 2014) данных и имплементации положений Глобальной стратегии ВОЗ по сдерживанию устойчивости к противомикробным препаратам (WHO Global Strategy for Containment of Antimicrobial Resistance, 2001). Сейчас как никогда важны обучение медицинских работников и специалистов ветеринарного профиля основным принципам рационального использования антимикробных препаратов, пропаганда среди населения осознанного отказа от использования антибиотиков без врачебного контроля как важнейшего компонента ведения здорового образа жизни. В связи с этим данный научный обзор представляется чрезвычайно важным и актуальным.

Источник: Троицкий вариант – Наука

опубликовано 12/06/2015 16:02
обновлено 18/07/2015
— Лекарства, Лекарственные средства