Авторы: Запруднов А.М., Харитонова Л.А.

Российский государственный медицинский университет, Москва

Представлены современные сведения о парацетамолсодержащих препаратах. Описаны химические свойства и фармакокинетика парацетамола, механизм его действия. Подробно освещены болеутоляющие и жаропонижающие эффекты. Рассматриваются критерии назначения парацетамола при повышениях температуры тела. Указывается на иммунотропную активность препарата. Приводятся сведения о сравнительной активности парацетамола с другими нестероидными противовоспалительными средствами. Подробно рассматриваются клинические аспекты применения парацетамола и его безопасности.

У детей нередки заболевания, проявляющиеся болевым синдромом и повышением температуры тела, что подчас требует принятия неотложных мер по их коррекции. Дети по сравнению со взрослыми значительно хуже переносят боли различного происхождения: головную, суставную, мышечную, зубную и др. Частое сочетание болей с лихорадкой, либо наоборот, обусловливает назначение анальгетиков - антипиретиков, объединенных в группу нестероидных противовоспалительных средств и получивших свое обозначение в силу того, что при длительном их применении, в отличие от стероидов, не развивается привыкания. Многие из них относятся к ОТС-препаратам (over the counter: дословный перевод - через прилавок, т.е. свободно продаваемые препараты, без рецепта врача), используются родителями самостоятельно, поскольку в каждой домашней аптечке среди различных лекарственных средств имеются ацетилсалициловая кислота, анальгин и др.

Однако эти препараты не лишены побочных или нежелательных эффектов. Анальгин и амидопирин способны угнетать кроветворение (гранулоцитопения и агранулоцитоз), обусловливать кожные высыпания и даже анафилактический шок. Ацетилсалициловая кислота вызывает поражение пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, вплоть до эрозивно-язвенных изменений слизистой оболочки, что приводит к желудочно-кишечным кровотечениям. Помимо ульцерогенного действия ацетилсалициловая кислота может быть причиной развития аспириновой бронхиальной астмы, синдрома Рея, усиливать кровоточивость у лиц с геморрагическими диатезами. Этих и многих других нежелательных эффектов, свойственных препаратам данной группы, лишен парацетамол, болеутоляющее и жаропонижающее действие которого было установлено Мерингом в 1893 г. Примечательно, что эти свойства у аспирина были обнаружены в 1899 г. По ряду обстоятельств, в том числе технологических, парацетамол стал применяться с 50-х годов, сначала в Америке, а затем в Европе.

В настоящее время парацетамол применяется в различных лекарственных формах: капсулах (панадеин), быстрорастворимых в воде таблетках (солпадеин), суспензиях (панадол), свечах. Три последние лекарственные формы наиболее предпочтительны в детском возрасте.

Химические свойства и фармакокинетика парацетамола

Парацетамол является производным анилина. В Британской фармакопее он обозначается как 4-ацетамидофенол, в США - ацетаминофен. Он хорошо растворяется в воде (в 70 частях), этиловом спирте (в 7), ацетоне (в 13), глицерине (в 40), хлороформе (в 50), метиловом спирте (в 10). Насыщенный водный раствор парацетамола имеет рН ~ 6. Он отличается устойчивостью, так как период полуразрушения составляет более 20 лет. Однако стабильность водного раствора снижается в кислой и щелочной средах, где парацетамол постепенно разрушается до уксусной кислоты и п-аминофенола.

Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, при этом максимальная концентрация в плазме крови определяется в течение 30-90 мин. Всасывание препарата происходит преимущественно в тонкой кишке. Скорость всасывания парацетамола может существенно замедляться при одновременном приеме антацидных препаратов, активированного угля, холестирамина, а также препаратов, содержащих петидин, пропантелин и др. Несмотря на то, что парацетамол быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта в неизмененном виде, пероральный прием лекарства не обеспечивает его полного поступления в систему кровообращения, так как часть препарата теряется на первом этапе метаболизма. В еще большей мере снижается усвояемость парацетамола при применении ректальных свечей - до 70-90% от уровня, наблюдаемого при пероральном введении. Тем не менее в качестве жаропонижающего средства парацетамоловые свечи могут быть столь же эффективными, как и препарат, принимаемый внутрь. Это следует учитывать, когда прием парацетамола через рот ребенка затруднен либо невозможен. Водорастворимые смеси парацетамола всасываются лучше, чем твердые формы. Средний уровень препарата в плазме через 20 мин после приема водорастворимого парацетамола более чем вдвое превышает таковой после приема обычных таблеток. Это обстоятельство важно в педиатрии, так как использование жидких форм препарата обусловливает быстрый лечебный эффект у больных, а с другой стороны - дети, особенно младшего возраста, охотнее принимают лекарство в жидком виде.

В организме человека соотношение между уровнем парацетамола в цельной крови и плазме близко к 1. В слюне препарат выявляется в концентрациях, коррелирующих с содержанием парацетамола в плазме. Подобный факт интересен тем, что у детей становится возможным использование неинвазивного метода определения препарата в слюне, особенно в случае его передозировки.

Экспериментально установлена более высокая способность парацетамола по сравнению с аспирином проникать в мозговую ткань, где он равномерно распределяется. Исключение составляет гипофиз, в котором содержание препарата в 2-3 раза выше, чем в других структурах мозга. В то же время парацетамол быстрее выводится из мозговой ткани, чем салицилаты; это согласуется с клиническими данными о менее продолжительном жаропонижающем действии препарата по сравнению с аспирином. В случаях кормления ребенка грудью матери, получающей парацетамол, содержание последнего в молоке не превышает 1%.

После назначения парацетамола в дозе 10-15 мг/кг лечебный эффект, наступающий обычно через 30 мин, длится в течение 2-4 ч. Полупериод его выведения из организма составляет 2-4 ч. Элиминация в основном происходит путем биотрансформации в печени - до 90-95% от принятой дозы. Имеются качественные изменения метаболизма парацетамола в зависимости от возраста ребенка (рис. 1.). У новорожденных преобладает образование парных эфиров с серной кислотой (сульфатов), у старших детей (после 12 лет) и взрослых - с глюкуроновой кислотой (глюкуронидов). Образовавшиеся метаболиты и сам парацетамол у новорожденных выводятся почками медленнее (3,5 0,85 ч), чем у взрослых (1,9 2,2 ч). Повторное и неконтролируемое введение препарата новорожденному может привести к кумуляции его в организме.

Рис. 1. Метаболизм парацетамола.

Задержка выведения парацетамола и его метаболитов наблюдается при нарушении почечной функции и у больных с хроническими заболеваниями печени. Показано, что такие лекарственные средства, как пробенецид, изониазид, циметидин, ранитидин, пропранолол, увеличивают период полувыведения и снижают клиренс парацетамола.

Механизм действия парацетамола

Парацетамол, успешно применяющийся в клинической практике на протяжении многих десятилетий, в том числе в педиатрии, зарекомендовал себя как эффективное жаропонижающее и болеутоляющее лекарственное средство. Противовоспалительный эффект практически не выражен, хотя полностью он не отрицается. Работы последних лет указывают на иммунотропную активность парацетамола.

Жаропонижающий эффект парацетамола, как и других нестероидных противовоспалительных средств, заключается в снижении лихорадочной, но не нормальной температуры тела. В этом их основное отличие от гипотермических (аминазин, галоперидол, дроперидол и др.) средств, снижающих и лихорадочную, и нормальную температуру тела [1].

В развитии лихорадки значение придается многочисленным факторам. Их условно разделяют на экзогенные (бактериальные, вирусные, грибковые, химические и пр.) и эндогенные (продукты альтерации тканей, гематомы) пирогены. Под их влиянием активизируются гранулоциты, моноциты, макрофаги, из которых выделяется интерлейкин. Последний непосредственно влияет на центры терморегуляции, расположенные в гипоталамусе, среднем мозге, верхних отделах спинного мозга. Допускается ведущая роль простагландинов группы Е (ПГЕ), являющихся посредниками в действии интерлейкина 1 на нейроны центров терморегуляции. ПГЕ1 активизируют аденилатциклазу этих нейронов, что приводит к увеличению в них уровня цАМФ. Это в свою очередь изменяет транспорт ионов Са и Na из цереброспинальной жидкости в клетки (рис. 2).

Рис. 2. Схема лихорадочной реакции.

Парацетамол дает центральный жаропонижающий эффект, обусловленный способностью препарата блокировать действие простагландинсинтетазы и, следовательно, препятствовать синтезу простагландинов. Это устраняет их воздействие на центры терморегуляции, что приводит к снижению температуры тела.

Критерии назначения парацетамола при повышении температуры тела. Единых подходов к применению парацетамола и других антипиретиков при лихорадке нет. Нецелесообразно использование жаропонижающих при субфебрилитете (37-37,9њС). При умеренном типе лихорадки (38-39њС) также не рекомендуется назначение парацетамола и ему аналогичных препаратов, так как лихорадочная реакция является одним из механизмов защиты организма от инфекции. При гипертермии усиливается мобилизация лейкоцитов (нейтрофилов) из мест депонирования, возрастает их бактерицидность, повышается фагоцитоз. Стимулируется специфический иммунный ответ организма в виде образования интерферона - эндогенного противовирусного вещества.

Однако у некоторых детей даже при умеренной лихорадочной реакции может изменяться общее состояние, что требует назначения антипиретиков. В первую очередь это относится к больным с аритмиями и врожденными пороками сердца, энцефалопатией, эпилепсией, склонностью к судорогам, некоторыми наследственными заболеваниями (муковисцидоз) и др. Назначение парацетамола у таких детей оправдано и при температуре тела 38њС, поскольку вследствие быстро развивающейся гипоксии мозга возможны его отек и судороги.

Не вызывает сомнения использование парацетамола и других антипиретиков при высоком типе лихорадки (40-40,9њС) и особенно гиперпирексии (выше 41њС).

Болеутоляющий эффект парацетамола имеет центральный характер. В пользу такой точки зрения свидетельствуют данные о способности парацетамола проникать через гематоэнцефалический барьер. Предполагают антипростагландиновый эффект препарата, особенно в отношении ПГС4, являющегося важным фактором в возникновении боли. Кроме того, болеутоляющий эффект парацетамола, вероятно, связан с периферическим блокированием импульсов на брадикининчувствительных хеморецепторах, ответственных за возникновение боли. Вследствие острого воспаления происходит резкое нарушение микроциркуляции прежде всего капиллярного кровообращения. Это приводит к изменению чувствительности <болевых> рецепторов, располагающихся по ходу кровеносных сосудов.

Противовоспалительный эффект парацетамола дискутируется в литературе. Клинические наблюдения между тем свидетельствуют о положительном действии препарата в случае острой, в том числе посттравматической воспалительной реакции. При лечении хронических воспалительных состояний парацетамол, напротив, практически неэффективен. Подобное различие, возможно, зависит от особенностей патогенеза острого и хронического воспаления.

Иммунотропная активность. По механизму действия, связанному с угнетением продукции простагландинов, парацетамол (панадол) близок к нестероидным противовоспалительным средствам, у многих из которых выявлены иммунотропные эффекты, сходные с эффектами кортикостероидов. Установлена способность отдельных препаратов этой группы индуцировать транскрипцию белков теплового шока, защищающих клетки от цитотоксического действия. Экспериментально доказаны такие иммуномодулирующие эффекты панадола, как усиление продукции фактора некроза опухоли, пролиферации Т-лимфоцитов при ингибирующем влиянии на пролиферацию В-лимфоцитов, повышение активности ЕК - естественных киллеров [2]. Считается, что продукция фактора некроза опухоли, являющегося важнейшим цитокином, может быть показателем активации других защитных клеток, в частности моноцитов. Среди клеток, реализующих неспецифическую защиту от инфекции, важное место занимают естественные киллеры, активность которых возрастает под влиянием панадола.

Эти экспериментальные данные представляют несомненный интерес, поскольку панадол в качестве жаропонижающего препарата и анальгетика применяется, как правило, в первые дни инфекционного заболевания, когда основная нагрузка падает на факторы неспецифической защиты.

Следует согласиться с мнением о возможности более раннего назначения парацетамолсодержащих препаратов (панадол) при лечении инфекционных заболеваний, в том числе у так называемых часто болеющих детей.

Сравнительная активность парацетамола с некоторыми нестероидными противовоспалительными средствами
Сравнение действия парацетамола с действием других нестероидных препаратов выявляет его особенности как жаропонижающего и болеутоляющего средства.

По интенсивности жаропонижающего действия у детей препараты, наиболее часто используемые в клинической практике, располагаются следующим образом: индометацин > анальгин = амидопирин > мефенамовая кислота > парацетамол = ацетилсалициловая кислота [1].

Наиболее сильное анальгетическое действие оказывают индометацин, ибупрофен, диклофенак (вольтарен). Несколько более слабую, но тем не менее достаточно выраженную активность имеют анальгин, амидопирин, парацетамол.

Парацетамол как антипиретик и анальгетик не занимает лидирующего места. Однако принципиальная особенность парацетамола заключается в его влиянии на биохимические процессы, в частности на метаболизм арахидоновой кислоты - одной из важнейших ненасыщенных кислот, являющейся источником для биосинтеза в организме простагландинов (рис. 3).

Рис. 3. Пути метаболизма арахидоновой кислоты.

5-ГПЭТЕ - гидропероксиэйкозатетраеновая кислота; ГЭТЕ - гидрооксиэйкозотетраеновая кислота; ЛТ - лейкотриены

Различные препараты данной группы характеризуются неодинаковым ингибированием циклооксигеназы, под воздействием которой образуются простагландины, играющие важную роль в патофизиологических процессах, в том числе выполняющие протективные функции. Если интенсивность ингибирования циклооксигеназы ацетилсалициловой кислоты принять за 1, то активность фенилбутазона (бутадиона) будет равна 5, мефенамовой кислоты - 52, индометацина - 217.

Угнетая циклооксигеназу, нестероидные средства, с другой стороны, стимулируют активность липооксигеназы, следствием чего является повышенное образование лейкотриенов и прочих медленно реагирующих субстанций анафилаксии. Именно с салицилатами и другими нестероидными противовоспалительными средствами связывают патогенез так называемой аспириновой бронхиальной астмы.

Установлена связь между употреблением аспирина, индометацина, бутадиона и ульцерогенезом. У лиц, принимающих эти препараты, высок риск желудочно-кишечных кровотечений. В отличие от этих препаратов парацетамол не оказывает существенного влияния на простаноидный синтез в слизистой оболочке желудка.

Клинические аспекты применения парацетамола

Парацетамол как жаропонижающее и болеутоляющее средство хорошо зарекомендовал себя как в клинических, так и в амбулаторных условиях. Многочисленными исследованиями установлено, что препарат имеет такую же эффективность как ацетилсалициловая кислота, а в ряде случаев и превосходит ее.

У человека жаропонижающее действие парацетамола отмечалось с самого начала его лечебного применения в 1893 г. Более чем 40-летнее широкое использование препарата подтвердило не только его хорошую эффективность, переносимость, но и отсутствие значительных осложнений. Именно это обстоятельство способствовало его популярности и обусловило продажу без рецепта. В последнее время наблюдается более широкое применение парацетамола для купирования лихорадки у детей, в частности при острых респираторных заболеваниях. Это является отражением обеспокоенности в связи с установлением четкой связи между приемом ацетилсалициловой кислоты и других салицилатов детьми, болеющими гриппом, парагриппом, ветряной оспой, и развитием у них синдрома Рея.

Клиническое сравнение парацетамола и аспирина как жаропонижающих средств выявило их различия. Парацетамол начинал действовать быстрее по времени, но продолжительность его действия была несколько короче, чем ацетилсалициловой кислоты.

Парацетамол является профилактическим средством для купирования лихорадочной реакции в ответ на проводимые прививки, в частности при введении детям комбинированной вакцины против дифтерии, коклюша, столбняка. Необходимость широкой иммунизации среди детского населения, подростков и особенно взрослых обусловливается современной эпидемиологической обстановкой. Приходится учитывать тот факт, что иммунопрофилактике подвергаются дети, которым прививки не проводились по медицинским показаниям ввиду энцефалопатии, хронических и аллергических заболеваний и др. Такие больные обычно легко и быстро реагируют на прививки, прежде всего развитием лихорадки.

Хотя парацетамол, назначаемый в дозе 10-15 мг/кг через каждые 4 ч, существенно не влияет на течение острого респираторного заболевания, жаропонижающий его эффект является важным, так как это в целом улучшает общее состояние больных детей.

Имеются особенности болеутоляющего эффекта парацетамола. Препарат хорошо купирует боли умеренной интенсивности, например, головную, при невралгии и т.п. Однако парацетамол не оказывает облегчающего воздействия на интенсивную боль или боль висцерального происхождения, связанную со спазмом гладких мышц. В отличие от фенацетина, парацетамол не оказывает седативного воздействия.

Как известно, болеутоляющие средства являются препаратами выбора для снятия послеоперационных болей. Среди них парацетамол занимает одно из ведущих мест. Он эффективен у детей после тонзилэктомии, хирургического стоматологического вмешательства, особенно при сочетании боли и отека. Максимальный эффект наступает обычно через 2 ч, а само болеутоляющее действие препарата сохраняется в течение 1-3 ч. Парацетамол является перспективным лекарственным средством в случае детского травматизма: спортивного, уличного, бытового и пр.

Сравнительный анализ эффективности парацетамола с такими рецептурными препаратами как ибупрофен, напроксен, метилпреднизолон и рядом других, свидетельствует о том, что препарат не уступает этим общепризнанным анальгетикам.

Использование многих лекарственных средств лимитируется их влиянием на организм человека, в том числе свертывающую систему крови. Имеются данные, что в качестве болеутоляющего средства для больных, проходящих курс антикоагулянтной терапии, парацетамол является более предпочтительным в сравнении с ацетилсалициловой кислотой. Препарат практически не влияет на время кровотечения и агрегацию тромбоцитов как у здоровых, так и у больных гемофилией. Последнее важно, так как определяет выбор анальгетика для купирования болей у детей с гемофилической артропатией.

В эксперименте установлено, что парацетамол в 4 раза активнее ацетилсалициловой кислоты и в 1,7 раза активнее салициламида стимулирует выведение глюкуронидов с мочой. У здоровых после приема парацетамола концентрация глюкуронидов в моче повышается от 2 до 5 раз. Учитывая, что высокое содержание глюкуронидов в моче способно воспрепятствовать образованию фосфатных камней в почках, парацетамолсодержащие препараты могут быть перспективными у детей с дисметаболической нефропатией.

Использование в качестве болеутоляющих и жаропонижающих средств нестероидных препаратов у больных бронхиальной астмой всегда проблематично. Давно известно, что ацетилсалициловая кислота, как и другие препараты, способна усиливать обструкцию дыхательных путей. Парацетамол, напротив, снижает объем форсированного выдоха и, вероятно, может быть использован в начале острого респираторного заболевания, провоцирующего, как правило, обострение бронхиальной астмы.

Безопасность применения парацетамола

Сам парацетамол мало токсичен, лишь плохо очищенные препараты могут привести к нежелательным эффектам, в частности к метгемоглобинемии. Установлено, что ароматические амины, в том числе фенацетин, одним из продуктов которого является парацетамол, способны вызвать повышенное образование метгемоглобина. В пользу этого свидетельствуют клинические наблюдения о тенденции к повышению уровня метгемоглобина у новорожденных, получавших парацетамол в течение нескольких дней.

Дети раннего возраста и особенно периода новорожденности, которым назначается этот препарат, должны находиться под пристальным вниманием со стороны медицинских работников. Дело в том, что под влиянием цитохрома Р-450 в печени, в меньшей степени в почках и других тканях может происходить повышенное образование парацетамоловых конъюгатов - производных цистеина и меркаптуровой кислоты. Ими обусловлено токсическое влияние на ткани, так как увеличение уровня цистеина и меркаптуровой кислоты коррелирует со степенью поражения печени. Неконтролируемое применение парацетамола в высоких дозах может оказаться гепатотоксичным и нефротоксичным. Активность цитохрома Р-450 у детей раннего возраста невелика, и образование парацетамоловых конъюгатов у них происходит в меньшей степени, чем у детей старшего возраста. Однако одновременный прием с парацетамолом таких препаратов, как фенобарбитал, зиксорин, рифампицин, индуцирующих систему Р-450, может способствовать изменению метаболизма парацетамола с повышенным образованием производных цистеина и меркаптуровой кислоты.

Из других нежелательных эффектов применения парацетамола следует считаться с возможностью возникновения тромбоцитопении, а также гемолитической анемии, преимущественно связанной с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

В редких случаях могут быть дерматологические реакции в виде крапивницы и ограниченного дерматита. С другой стороны, отмечено, что парацетамол способен к повышению порога чувствительности при кожном зуде, в связи с чем препарат может использоваться как неспецифическое противозудное средство.

Парацетамол не противопоказан больным с хроническими заболеваниями печени и почек. Тем не менее следует учитывать степень и характер функциональных изменений данных органов, поскольку у этих больных возможно увеличение времени полувыведения парацетамола.

Профилактика передозировки парацетамола у детей заключается в четкой и общедоступной информации о механизме действия препарата, способах его применения, нежелательных эффектах. Недопустим свободный и бесконтрольный доступ к парацетамолсодержащим препаратам детей всех возрастов, для чего нужно тщательно их хранить. Прием препаратов должен осуществляться строго по инструкции, а при необходимости родителям следует обращаться за консультацией к врачу. Особого внимания требуют любые, даже незначительные симптомы, свидетельствующие об ухудшении состояния здоровья ребенка, принимающего парацетамолсодержащие препараты. Информация о вероятных либо явных нежелательных эффектах использования парацетамола должна передаваться лечащему врачу и другим медицинским работникам, и далее в соответствующие центры по экспертизе лекарственных средств.

Литература

1. Маркова И.В., Калиничева В.И. Педиатрическая фармакология. Руководство для врачей. Л: Медицина 1987.

2. Фрейдлин И.С., Назаров П.Г., Огурцов Р.П., Полевщиков А.В. Некоторые проявления иммунотропной активности панадола. Клин фармакология и терапия 1996; 5: 42-46.

Авторы: Запруднов А. М., Харитонова Л. А.

Источник: Российский вестник перинатологии и педиатрии, 1999, N3, с.44-48

опубликовано 11/12/2009 13:46
обновлено 13/05/2011
Лекарственные средства

Комментарии

Для того чтобы оставить комментарий, пожалуйста, войдите или зарегистрируйтесь.