Е.Д. Белоусова, М.Ю. Никанорова, Е.А. Николаева
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава РФ
Статья посвящена актуальной и малоизвестной широкому кругу врачей проблеме - диагностике и лечению врожденных дефектов метаболизма в неонатальном периоде. Описываются симптомы, на основании которых педиатр и невролог могут заподозрить у новорожденного метаболическое заболевание, приводится алгоритм необходимых лабораторных исследований. Кратко изложены общие принципы лечения неонатальных врожденных дефектов метаболизма.
Диагностика и лечение врожденных аномалий метаболизма - одна из самых сложных задач как для невролога, так и для педиатра. С одной стороны, трудности диагностики связаны с клиническим полиморфизмом заболеваний, по-разному протекающих у детей различного возраста, с другой - с тем, что самые различные нарушения обмена в одной и той же возрастной группе могут иметь сходные клинические проявления [1].
Особые трудности вызывает диагностика врожденных дефектов метаболизма у новорожденного [2]. Заболевания протекают тяжело и заканчиваются летально до того, как становится очевидной специфическая метаболическая и неврологическая картина. В периоде новорожденности проявляются примерно 25% известных наследственных болезней обмена веществ и почти все они отличаются особой тяжестью состояния ребенка. По остроте начала и течению наследственные болезни обмена веществ в неонатальном периоде могут напоминать нейроинфекции и нейродистресс-синдром. Однако явная прогредиентность течения с утратой функций не характерна для новорожденного, так как сами эти функции еще не сформированы. Поэтому большинство детей с неонатальными формами наследственных дефектов метаболизма либо умирают в первые месяцы жизни без установленного диагноза, либо длительно наблюдаются с самыми разными неадекватными диагнозами. Чаще всего наследственные болезни обмена скрываются под маской детского церебрального паралича, умственной отсталости и эпилепсии, резистентной к антиконвульсантам. Причины неонатальных наследственных метаболических нарушений многочисленны (см. ниже).
Этиология наследственных заболеваний обмена веществ с манифестацией клинических проявлений в неонатальном периоде
Нарушения метаболизма аминокислот
Нарушения цикла синтеза мочевины (дефицит N-ацетилглутаматсинтетазы, карбамоилфосфатсинтетазы, орнитинкарбамоилтрансферазы, аргининсукцинатсинтетазы, аргининсукцинатлиазы и аргиназы)
Гиперорнитинемия - гипераммониемия - гомоцитруллинурия
Болезнь с запахом мочи кленового сиропа (лейциноз)
Нарушения метаболизма органических кислот
Некетотическая гиперглицинемия
Изовалериановая ацидемия
Пропионовая ацидемия
Метилмалоновая ацидемия
Мевалоновая ацидурия
3-гидрокси-3-метилглутаровая ацидемия
Митохондриальные энцефалопатии
Нарушения в системе пируватдегидрогеназного комплекса (дефицит пируваткарбоксилазы, пируватдегидрогеназы, дигидролипоилтрансацетилазы и дигидролипоилдегидрогеназы) Нарушения функций дыхательной цепи (дефициты ферментов I-IV комплекса дыхательной цепи) Нарушения функций ферментов цикла Кребса (дефицит фумаразы, сукцинатдегидрогеназы, $\alpha$-кетоглутаратдегидрогеназы и аконитазы) Нарушения синтеза и обмена карнитина (системная недостаточность карнитина, дефицит карнитинпальмитоилтрансферазы II и ацилкарнитинтранслоказы) Нарушения $\beta$-окисления жирных кислот (дефициты ацил-СоА-дегидрогеназ жирных кислот с короткой, средней, длинной и очень длинной углеродной цепью, множественный дефицит ацил-СоА-дегидрогеназ)
Нарушения обмена биотина
Дефицит биотинидазы
Дефицит синтетазы голокарбоксилаз
Болезни пероксисом
Синдром Цельвегера
Неонатальная адренолейкодистрофия
Гиперпипеколовая ацидемия
Дефицит ацил-СоА-оксидазы пероксисом
Дефицит 3-оксиацил-СоА-тиолазы пероксисом
Бифункциональная недостаточность протеинов
Лейкодистрофии
Болезнь Краббе
Лейкодистрофия Канавана - Ван Богарта - Бертранда
Метахроматическая лейкодистрофия
Лейкодистрофия Пелицеуса - Мерцбахера
Суданофильные лейкодистрофии
Нарушения обмена углеводов
Дефицит фруктозо-1,6-альдолазы
Наследствення непереносимость фруктозы
Галактоземия (дефицит галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы)
Редко, но встречаются неонатальные формы таких заболеваний, как болезнь Менкеса, гликогеноз типа II, болезнь Нимана-Пика и Гоше, синдром Барта, тирозинемия I типа, болезнь Альперса, а также сиалидоз [3].
Эпидемиология. Данные о распространенности наиболее изученных наследственных метаболических заболеваний приведены в табл. 1.
Таблица 1. Распространенность наследственных заболеваний обмена веществ с неонатальным дебютом | |
Заболевание | Частота |
Дефицит аргининсукцинатлиазы | 1/70 000 |
Дефицит карбамоилфосфатсинтетазы | 1/1 000 000-1/800 000 |
Дефицит аргининсукцинатсинтетазы | 1/250 000 |
Некетотическая гиперглицинемия | 1/55 000 |
Болезнь с запахом мочи кленового сиропа | 1/200 000 |
Изовалериановая ацидемия | 1/200 000 |
Пропионовая ацидемия | 1/350 000 |
Метилмалоновая ацидемия | 1/48 000 |
Дефицит ацил-СоА-дегидрогеназы жирных кислот со средней длиной углеродной цепи | 1/9 000-1/13 000 |
Синдром Цельвегера | 1/50 000-1/100 000 |
Дефицит биотинидазы | 1/35 000-1/54 000 |
Дефицит орнитинкарбамоилтрансферазы | 1/80 000 |
Дефицит аргининсукцинатлиазы | 1/90 000 |
Тирозинемия I типа | 1/30 000 |
Аргининемия | 1/990 000 |
Распространенность других, менее изученных дефектов метаболизма неизвестна. Число описаний больных с редкими неонатальными метаболическими заболеваниями колеблется от единичных до сотен наблюдений.
Генетические данные. Большинство врожденных дефектов метаболизма с проявлениями в неонатальном периоде имеют аутосомно-рецессивный тип наследования. Исключениями из правила являются неонатальная адренолейкодистрофия, лейкодистрофия Пелицеуса-Мерцбахера, болезнь Менкеса и синдром Барта, которые наследуются по рецессивному сцепленному с Х-хромосомой типу, и дефицит орнитинкарбамоилтрансферазы, который передается доминантно, в сцеплении с Х-хромосомой. Дефицит пируватдегидрогеназы и множественный дефицит ацил-СоА-дегидрогеназ имеют два возможных типа наследования - аутосомно-рецессивный и рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой. Нарушения в системе транспортной цепи электронов в дыхательной цепи наследуются по митохондриальному типу (материнское наследование). Дефицит I комплекса дыхательной цепи (NADH; CoQ-редуктазы) наследуется как по аутосомно-рецессивному, так и по митохондриальному типу, описаны также X-cцепленные формы.
Значительные успехи достигнуты в молекулярной диагностике неонатальных дефектов метаболизма. В табл. 2 представлены врожденные метаболические заболевания с картированными генами.
Таблица 2. Локализация генов, ответственных за развитие наследственных заболеваний обмена веществ с неонатальным дебютом | |
Заболевание | Хромосома, локус |
Болезнь с запахом мочи кленового сиропа: | |
-ген Е1![]() |
19q13.1-q13.2 |
-ген Е1![]() |
6p22-p21 |
-ген Е2 | 1p31 |
-ген Е3 | 7 |
Изовалериановая ацидемия | 15q13-q15 |
Пропионовая ацидемия: | |
-![]() |
13q32 |
-![]() |
3q21-q22 |
Метилмалоновая ацидемия | 6р21.2-р12 |
Дефицит пируваткарбоксилазы | 11 (длинное плечо) |
Дефицит пируватдегидрогеназы: | |
-![]() |
Хр22-сеп |
-![]() |
3 |
Дефицит дегидролипоилдегидрогеназы | 7q31-q32 |
Дефицит IV комплекса дыхательной цепи: | |
-4-я субъединица | 16q22 |
-Vb-cубъединица | 2сеп-q13 |
Дефицит фумаразы | 1q42.1 |
Дефицит сукцинатдегидрогеназы | 1р35-р36.1 |
Дефицит карнитинпальмитоилтрансферазы II | 1р11-р13 |
Синдром Барта | Хq28 |
Болезнь Менкеса | Хq13.3 |
Некетотическая гиперглицинемия | 9 (короткое плечо) |
Дефицит ацил-СоА-дегидрогеназы жирных кислот: | |
-со средней длиной углеродной цепи | 1р22.1 |
-с короткой углеродной цепью | 12 |
-с длинной углеродной цепью | 2q34-q35 |
Дефицит биотинидазы | 3р25 |
Дефицит синтетазы голокарбоксилаз | 21q22.1 |
Синдром Цельвегера | 8q21 |
Болезнь Kраббе | 14q21-q31 |
Лейкодистрофия Kанавана - Ван Богарта - Бертранда | 17р13-pter |
Метахроматическая лейкодистрофия | 22q13.31-qter |
Лейкодистрофия Пелицеуса-Мерцбахера | Хq22 |
Множественный дефицит ацил-СоА-дегидрогеназ (дефицит электроннотранспортного флавопротеина) | 15q23-25 |
Общая клиническая характеристика врожденных дефектов метаболизма в неонатальном периоде
Несмотря на то, что точный диагноз возможен только при применении лабораторных методов исследования, важное значение имеют анамнестические и клинические данные, на основании которых врач может заподозрить наличие у новорожденного врожденного дефекта метаболизма.
Анамнез. На наследственное заболевание метаболизма указывают сведения о возможном близкородственном браке родителей, неврологическая симптоматика у одного из родителей, наличие сибса, страдающего неврологическим заболеванием или умершего по неясной причине в неонатальном периоде, младенчестве или детстве. Как правило, тяжесть состояния самого новорожденного не соответствует относительно благополучному течению данной беременности и родов, т. е. отсутствуют указания в анамнезе на тяжелую гипоксию плода и асфиксию новорожденного, травматические повреждения нервной системы.
Начало заболевания. Для многих неонатальных нейрометаболических заболеваний характерен <светлый промежуток> продолжительностью в несколько дней от рождения до первых клинических проявлений заболевания. <Светлый промежуток> является хоть и частым, но не обязательным симптомом при наследственных болезнях обмена веществ.
Нарушения режима сна - бодрствования. Для здорового доношенного новорожденного характерны периоды спонтанно возникающего бодрствования, когда ребенок просыпается, двигается и плачет. Для недоношенного со сроком гестации от 30 до 34 нед характерно в основном стимулированное бодрствование (при стимуляции ребенок просыпается, двигается и плачет), имеется также кратковременное спонтанное бодрствование. У новорожденного с наследственным заболеванием обмена веществ возможны все степени тяжести нарушения уровня бодрствования (нарушения сознания) - от легкой сонливости до тяжелой комы.
Симптомокомплекс <вялого ребенка> является типичным для наследственных аномалий метаболизма. Этим термином обозначается генерализованная мышечная гипотония. Симптомокомплекс <вялого ребенка> включает позу <лягушки>, снижение сопротивления к пассивным движениям, увеличение объема движений в суставах, снижение общей двигательной активности и задержку моторного развития. Мышечная гипотония и снижение сухожильных рефлексов, характерные для наследственных дефектов метаболизма, позднее (на 1-2-м году жизни) сменяются мышечной дистонией и спастичностью. Исключением являются неонатальная форма лейкодистрофии Краббе и болезнь с запахом мочи кленового сиропа, при которых уже в неонатальном периоде возможно повышение мышечного тонуса.
Неонатальные судороги - один из наиболее частых симптомов врожденных дефектов метаболизма. Наиболее часто - это миоклонии и минимальные судорожные проявления (непроизвольные движения в области лица или конечностей: насильственное открывание глаз или моргание, тоническая девиация глазных яблок, жевательные и глотательные движения, сосание и др.). Как правило, судороги метаболического генеза повторяются и плохо поддаются лечению антиконвульсантами. Возможен эпилептический статус.
Необъяснимые трудности вскармливания. Для наследственных дефектов метаболизма характерны нарушения сосания и глотания. В тяжелых случаях ребенок не сосет грудь и не глотает, что требует зондового кормления. В менее тяжелых случаях сосание нарушено, новорожденный неплотно обхватывает губами сосок, отмечается постоянное подтекание молока из углов рта и поперхивания при глотании. Нарушения сосания и глотания при врожденных дефектах обмена могут иметь различное происхождение: дисплазия двигательных зон коры головного мозга, отвечающих за орофарингиальную мускулатуру, за счет пренатального воздействия токсичных метаболитов у плода, летаргия у новорожденного, общая мышечная гипотония, которая захватывает и мышцы, отвечающие за сосание и глотание. В дальнейшем у больных отмечаются нарушения жевания и дизартрия, так как данные функции обеспечиваются той же мускулатурой.
Дыхательные нарушения нередко встречаются при наследственных заболеваниях обмена веществ. Гиперпноэ и апноэ наблюдаются при отсутствии заболеваний сердца или легких и респираторного дистресс-синдрома. Их возникновение связано с воздействием токсичных продуктов метаболизма на дыхательный центр или сопутствующим метаболическим ацидозом.
Увеличение размеров печени и селезенки в сочетании с неврологической симптоматикой у новорожденного с высокой вероятностью свидетельствует о возможном наличии наследственного заболевания обмена веществ, хотя также может отмечаться при инфекционных и гематологических болезнях. Увеличение размеров печени характерно для болезней пероксисом, митохондриальных энцефаломиопатий, нарушений обмена аминокислот и органических кислот, а также для более редких неонатальных форм болезней накопления (лейкодистрофии Краббе, болезней Нимана - Пика и Гоше, сиалидоза и др.).
Анорексия и рвота также относятся к общим симптомам, наблюдающимся при многих врожденных метаболических заболеваниях. Они особенно характерны для гипераммониемий, органических ацидемий и нарушений -окисления жирных кислот. Более редким симптомом поражения желудочно-кишечного тракта является диарея. Как правило, все эти симптомы вызывают задержку прибавки массы у новорожденного, и их легко принять за желудочно-кишечные заболевания.
Помимо общих клинических проявлений, характерным симптомом многих метаболических заболеваний является черепно-лицевая дисморфия (табл. 3).
Таблица 3. Черепно-лицевая дисморфия при различных наследственных заболеваниях обмена веществ с неонатальным дебютом | |
Заболевание | Черепно-лицевая дисморфия |
Синдром Цельвегера и другие болезни пероксисом | Брахицефалия, одутловатое, плоское лицо с опухшими веками, высокий лоб, сглаженные надбровные дуги, гипертелоризм, эпикант, монголоидный разрез глаз, микрогнатия* |
Множественный дефицит ацил-СоА-дегидрогеназ | Высокий лоб, низко расположенные ушные раковины, гипертелоризм |
Дефицит пируватдегидрогеназы | Вздернутый нос с широкой спинкой, низко посаженные ротированные кзади ушные раковины, микрогнатия |
Дефицит кофактора молибдена | Треугольное лицо, курносый нос с широкой переносицей, энофтальм, телекант, расщелина мягкого неба |
Мевалоновая ацидурия | Широкая переносица, микрогнатия, низко расположенные ушные раковины |
* При других болезнях пероксисом (кроме болезни Цельвегера) черепно-лицевая дисморфия менее постоянна и менее выражена. |
Характерные для отдельных наследственных заболеваний обмена веществ изменения кожи, внутренних органов и глаз приведены в табл. 4.
Таблица 4. Экстраневрологические проявления наследственных врожденных дефектов метаболизма в неонатальном периоде | ||
Объект поражения | Характер поражения | Заболевания |
Kожа | Эритематозные высыпания | Пропионовая ацидемияМетилмалоновая ацидемия
Дефицит синтетазы голокарбоксилаз Болезнь с запахом мочи кленового сиропа Цитруллинемия Аргининянтарная ацидурия Тирозинемия I типа Дефицит ацил-СоА-дегидрогеназы жирных кислот с короткой углеродной цепью |
Глаза | Kатаракта | Синдром Цельвегера и другие болезни пероксисомГалактоземия
Изовалериановая ацидемия Мевалоновая ацидурия |
Пигментная дегенерация сетчатки | Синдром Цельвегера и другие болезни пероксисомДефицит биотинидазы | |
Дисплазия сетчатки | Дефицит сульфитоксидазы и кофактора молибденаДефицит биотинидазы | |
Дислокация хрусталика. Глаукома | Синдром Цельвегера и другие болезни пероксисом | |
Сердце | Kардиомиопатия | Дефицит I и IV комплексов дыхательной цепиНарушение ![]() Дефицит карнитинпальмитоилтрансферазы II 3-гидрокси-3-метилглутаровая ацидемия Синдром Цельвегера Синдром Барта |
Почки | Поликистоз | Синдром Цельвегера и другие болезни пероксисомДефицит карнитинпальмитоилтрансферазы II
Множественный дефицит ацил-СоА-дегидрогеназ |
Поликистоз + диспластические изменения. Синдром Де Тони - Дебре - Фанкони | Дефицит III и IV комплексов дыхательной цепи | |
Поджелудочная железа | Панкреатит | Изовалериановая ацидемияМетилмалоновая ацидурия
3-гидрокси-3-метилглутаровая ацидемия Болезнь с запахом мочи кленового сиропа |
Специфический запах мочи является важным диагностическим признаком и встречается при лейцинозе (запах <кленового сиропа> или сена), изовалериановой ацидемии и множественном дефиците ацил-СоА-дегидрогеназ (и при том, и при другом заболевании характерен запах <сыра> или <потных ног>), дефиците биотинидазы, дефиците синтетазы голокарбоксилаз, -метилкротонилглицинурии (запах <кошачей мочи>), тирозинемии I типа (запах <кипящей капусты>) и при болезни с запахом мочи кленового сиропа [5].
Клиническая диагностика. В типичном случае наследственного дефекта метаболизма новорожденный рождается доношенным от физиологически протекающих родов, и его состояние после рождения вполне благополучно. Через некоторое время (1-3 дня) состояние ребенка ухудшается, развиваются летаргия или ступор, появляются судороги, дыхательные расстройства, анорексия и рвота. В зарубежной литературе такое состояние получило наименование <нейродистресс>. Для неврологического статуса характерны диффузная мышечная гипотония и нарушения сосания и глотания. Подозрение на наличие врожденного дефекта метаболизма получает подтверждение, если имеется отягощенность родословной по неврологическим заболеваниям, специфический запах мочи и экстраневрологические проявления - кардиомиопатия, гепатоспленомегалия и др.
Лабораторная диагностика наследственных дефектов метаболизма в неонатальном периоде
При подозрении на наследственное нарушение обмена веществ рекомендуется на первом этапе проведение стандартных клинических и биохимических исследований крови. О возможном наличии метаболического заболевания свидетельствуют:
- анемия, лейко- и тромбоцитопения (характерны для изовалериановой, пропионовой и метилмалоновой ацидемий);
- нейтропения (характерна для синдрома Барта);
- ацидоз в сочетании с кетозом (характерен для большинства органических ацидемий);
- повышение содержания лактата в крови (характерно для нарушений метаболизма пирувата, дефектов дыхательных комплексов и ферментов -окисления жирных кислот);
- гипогликемия с низким содержанием кетоновых тел (характерна для нарушений митохондриального -окисления жирных кислот);
- гипераммониемия (характерна для нарушений цикла мочевины, дефицита ацил-СоА-дегидрогеназ жирных кислот со средней длиной углеродной цепи и для большинства органических ацидемий).
На втором этапе обследования при наличии хотя бы одного из перечисленных выше лабораторных нарушений показано более детальное лабораторное обследование новорожденного, включающее определение спектра аминокислот крови и мочи, органических кислот в моче, карнитина и ацилкарнитинов в крови (см. таб. 5).
Таблица 5. Алгоритм лабораторной диагностики при предполагаемом наследственном дефекте метаболизма у новорожденного | ||
Гипераммониемия + дыхательный алкалоз | Определение содержания аминокислот в крови и моче | Болезни цикла биосинтеза мочевины |
Kетоацидоз + гипогликемия | Определение содержания аминокислот в крови и моче | Органические ацидемии |
Определение содержания органических кислот в моче | ||
Определение содержания глюкозы, галактозы, редуцирующих веществ в моче | Наследственные нарушения обмена углеводов | |
Гипокетонемия + гипогликемия | Определение содержания органических кислот в моче | Болезни транспорта и ![]() |
Определение содержания ацилкарнитина в моче | ||
Определение уровня карнитина в крови | ||
АминоацидурияАминоацидемия | Определение содержания аминокислот в крови и моче | Аминоацидопатии |
Лактат-ацидоз | Определение уровня лактата, пирувата, кетоновых тел в крови | Митохондриальные энцефалопатии |
Гистохимическое определение активности митохондриальных ферментов в биоптате мышцы | ||
Определение уровня жирных кислот с очень длинной углеродной цепью в крови | Пероксисомные болезни | |
Определение уровня фитановой и пипеколовой кислот в крови и моче |
Следующим этапом диагностики является определение активности ферментов, дефицитом которых вызвано заболевание, в культуре фибробластов, лимфоцитах или биоптатах мышцы и печени. На завершающем этапе проводится молекулярная диагностика патологии с помощью ДНК-зондов.
Нейросонографические исследования в неонатальном периоде, как правило, малоспецифичны и более важны для дифференциального диагноза с гипоксически-ишемическими поражениями и внутричерепными кровоизлияниями у новорожденных [6]. Возможно наличие пренатальных поражений коры и белого вещества, базальных ядер и мозолистого тела в виде снижения плотности указанных образований. Более информативной является магнитно-резонансная томография головного мозга, которая проводится на 1-м году жизни ребенка и может демонстрировать кортикальные дисгенезии, гипоплазию мозолистого тела и мозжечка, а также повреждения белого вещества головного мозга.
Результаты электроэнцефалографии, электронейромиографии, исследования вызванных корковых потенциалов в неонатальном периоде неспецифичны и не могут использоваться для дифференциальной диагностики.
Дифференциальный диагноз. Сходные с наследственными дефектами метаболизма клинические симптомы (неврологические симптомы, нарушения дыхания и сознания, судороги, мышечная гипотония, рвота) часто встречаются при гипоксически-ишемических энцефалопатиях, пороках развития головного мозга, внутриутробных инфекциях или внутричерепных кровоизлияниях. Основные анамнестические и клинические различия наследственных болезней обмена и гипоксически-ишемической энцефалопатии новорожденных приведены в табл. 6.
Таблица 6. Дифференциальный диагноз наследственных заболеваний обмена веществ и гипоксически-ишемической энцефалопатии в неонатальном периоде | ||
Симптом | Гипоксически-ишемическая энцефалопатия | Наследственная болезнь метаболизма |
Отягощенность родословной по неврологическим заболеваниям | - | + |
Гипоксия плода | + | - |
Отягощенное течение беременности и родов | + | - |
Заболевания матери, вызывающие нарушения плацентарного кровотока (хронические воспалительные заболевания половой сферы, патология плаценты, артериальная гипертензия и др.) | + | - |
Мекониальное окрашивание околоплодных вод | + | - |
Недоношенность | + | * |
Появление неврологических нарушений сразу после рождения | + | - |
Черепно-лицевая дисморфия | - | + |
Гепатомегалия, кардиомиопатия, поликистоз почек | - | + |
Нейросонографические изменения, характерные для гипоксически-ишемической энцефалопатии | + | - |
Примечание. * возможна, но не характерна. |
Лечение. Во многих случаях необходимы экстренные терапевтические мероприятия, направленные на борьбу с жизнеугрожающими ацидозом, гипогликемией, гипераммониемией и гиповолемией [7]. Концентрация токсичных метаболитов в крови должна быть нормализована как можно быстрее, чтобы предотвратить необратимое повреждение головного мозга. Наиболее эффективным способом лечения в остром периоде является гемодиализ.
Принципы лечения генетически детерминированных дефектов метаболизма можно условно разделить на <прямые> и <непрямые> [2]. К <прямым> подходам относят замену дефектного фермента или гена, ответственного за синтез фермента. Данный подход обеспечивает кардинальное решение проблем, связанных с метаболическими расстройствами. Однако, к сожалению, <прямое> вмешательство в настоящее время невозможно.
К <непрямым> подходам к терапии относятся:
- уменьшение поступления в организм веществ, обмен которых нарушен;
- введение недостающего метаболита;
- удаление токсичных веществ;
- сведение к минимуму введения препаратов или действия других факторов, способствующих ухудшению состояния больного;
- назначение витаминов, являющихся кофакторами дефектных ферментов;
- уменьшение образования токсичных метаболитов.
Уменьшение введения плохо метаболизируемых веществ достигается с помощью модификаций диеты. Данный метод используется у больных с болезнями обмена аминокислот, нарушениями в цикле синтеза мочевины, при некоторых органических ацидуриях и митохондриальных энцефаломиопатиях. В лечении нарушений окисления жирных кислот применяется диетотерапия с ограничением жиров (до 15% калорийности) и обогащением углеводами (до 65% калорийности).
Связывание токсичного метаболита другими веществами и выведение его из организма в виде нетоксичных соединений реализуется посредством применения специальных лекарственных средств. Так, при гипераммониемии используются бензоат, фенилацетат и фенилбутират натрия. Бензоат натрия связывается с глицином и в виде нетоксичного соединения выводится из организма. При неэффективности данных препаратов используется гемо- или перитонеальный диализ. Параллельно при гипераммониемии проводится резкое ограничение в диете белка и внутривенно вводится глюкоза. Использование данных методик лечения привело к тому, что 93% детей с нарушениями цикла синтеза мочевины доживают до 1 года. При изовалериановой ацидемии с целью выведения токсичных метаболитов используется глицин, при дефектах -окисления жирных кислот - карнитин каксредство, повышающее интенсивность внутриклеточного транспорта жирных кислот.
К факторам, провоцирующим ухудшение течения некоторых дисметаболических заболеваний (например, дефицита ацил-СоА-дегидрогеназ) в неонатальном периоде и после него, относятся длительное голодание, избыток белков и жиров в диете и интеркуррентные заболевания. Нередко они <запускают> каскад необратимых метаболических нарушений. Поэтому при многих наследственных болезнях обмена веществ следует избегать белковых или жировых пищевых нагрузок или голодания, проводить лечение интеркуррентных болезней.
Назначение высоких доз витаминов (тиамина 200-1000 мг/сут, рибофлавина 100 мг/cyт и никотинамида 1 г/сут) дает лечебный эффект при различных видах митохондриальных энцефаломиопатий. Некоторые рибофлавинзависимые формы множественного дефицита ацил-СоА-дегидрогеназ (глутаровая ацидемия, тип II) поддаются лечению высокими дозами рибофлавина (до 100 мг/сут).
Основные виды терапии наследственных болезней метаболизма с неонатальным дебютом представлены в табл. 7.
Таблица 7. Особенности терапии при неонатальных формах наследственных заболеваний обмена веществ | |
Заболевание | Лечение |
Нарушения в цикле синтеза мочевины | Гемодиализ, перитонеальный диализВысококалорийная диета с резким ограничением содержания белка и добавками аминокислот
Внутривенное или энтеральное введение бензоата натрия (250 мг/кг в сутки) или фенилацетата (250-500 мг/кг в сутки) или фенилбутирата (500 мг/кг в сутки) L-аргинин (400-800 мг/кг в сутки) Пересадка печени |
Некетотическая гиперглицинемия | Внутривенное введение бензоата натрия (250 мг/кг в сутки)Пиридоксин (50 мг/кг в сутки)
Декстрометорфан Противопоказан прием вальпроатов |
Болезнь с запахом мочи кленового сиропа | Гемодиализ, перитонеальный диализВысококалорийная диета с ограничением аминокислот с разветвленной цепью (40-60 мг лейцина на 1 кг массы)
Тиамин (50 мг - 500 мг/сут) |
Изовалериановая ацидемия | Диета с ограничением содержания белкаL-карнитин (100 мг/сутки)
Глицин (до 250 мг/кг/сут) |
Метилмалоновая ацидурия | Диета с резким ограничением содержания белка (изолейцин, валин, метионин, треонин)Гидроксикобаламин, аденозилкобаламин (15 мг/сут)
L-карнитин (100 мг/кг в сутки) Метронидазол (10-15 мг/сут) |
Пропионовая ацидемия | Гемодиализ, перитонеальный диализДиета с резким ограничением содержания белка (изолейцин, валин, метионин, треонин)
L-карнитин (100 мг/кг в сутки) Биотин (5-10 мг/сут) Метронидазол (10-15 мг/сут) |
Дефицит 3-гидро-3-метилглутарил-СоА-лиазы | Частое кормление для исключения голоданияДиета с низким содержанием белка и липидов (углеводное питание)
L-карнитин (100 мг/кг в сутки) |
Дефицит фруктозо-1,6-бифосфатазы | Диета с исключением фруктозыВнутривенное введение глюкозы и бикарбоната |
Дефицит пируватдегидрогеназного комплекса | Диета с высоким содержанием жиров и низким - углеводовL-карнитин (100 мг/кг в сутки)
Тиамин (до 200 мг/сут) Дихлорацетат (35-50 мг/кг в сутки) Липоевая кислота (до 500 мг/сут) |
Дефицит пируваткарбоксилазы | Диета с высоким содержанием жиров и низким - углеводовБиотин (10 мг/сут)
Аспартатовая кислота |
Дефицит I комплекса дыхательной цепи митохондрий | Диета с ограничением углеводовНикотинамид (до 500 мг/сут)
Рибофлавин (до 100 мг/сут) L-карнитин (50-100 мг/кг в сутки) Дихлорацетат (35-50 мг/кг в сутки) |
Множественная недостаточность ацил-СоА-дегидрогеназ жирных кислот | Диета с низким содержанием белка и липидовРибофлавин (100-300 мг/сут)
L -карнитин (100 мг/кг в сутки) |
Дефицит ацил-СоА-дегидрогеназ жирных кислот со средней длиной углеродной цепи | Частое кормление для исключения голоданияДиета со сниженным содержанием жиров и повышенным - углеводов
L-карнитин (100 мг/кг в сутки) Рибофлавин (100-300 мг/сут) Внутривенное введение растворов глюкозы и бикарбоната натрия |
Значение своевременной диагностики врожденных дефектов метаболизма чрезвычайно велико. К доступным скрининговым методикам при наследственных болезнях обмена веществ с проявлениями в неонатальном периоде относятся определение содержания лактата, глюкозы и аммония в крови, органических кислот и аминокислот в моче. Несвоевременное установление диагноза и отсутствие адекватного лечения может привести к смерти новорожденного или к тяжелой неврологической инвалидности. Правильная трактовка патологии способна обеспечить оптимальное нервно-психическое развитие ребенка и оказать членам его семьи своевременную специализированную медико-генетическую помощь.
Литература
1. Вельтищев Ю.Е., Казанцева Л.З., Семячкина А.Н. Наследственные болезни обмена. Наследственная патология человека. Под общей редакцией Ю.Е. Вельтищева, Н.П. Бочкова. М 1992; 41- 101.
2. The Neurology of Neonatal Hereditary Metabolic Diseases. Neurology of Hereditary Metabolic Diseases of Children. Ed. G.Lyon, R.D. Adams, E.H. Kolodny. New York: McGraw-Hill 1996; 6-44.
3. Наследственные болезни и синдромы у детей с нарушениями нервно-психического развития. Под редакцией П.А. Темина, Л.З. Казанцевой. В печати.
4. Вельтищев Ю.Е., Темин П.А., Белоусова Е.Д. Митохондриальные болезни, обусловленные мутациями ядерной ДНК. Наследственные болезни нервной системы. М: Медицина 1998; 409- 469.
5. Николаева Е.А. Органические ацидемии, сопровождающиеся судорожным синдромом. Диагностика и лечение эпилепсии у детей. Можайск: Терра 1997; 395-426.
6. Metabolic Diseases of the Nervous System. Textbook of Child Neurology. Ed. J.H. Menkes. Baltimore: Williams and Wilkins 1995; 29-151.
7. Metabolic and Degenerative Diseases of the Central Nervous System. Pathology, Biochemistry, and Genetics. Ed. J. Cervos-Navarro, H. Urich. San Diego: Academic Press 1995; 873.
Авторы: Белоусова Е. Д. , Никанорова М. Ю., Николаева Е. А.
Источник: Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2000, N6, с.12-19
опубликовано 11/12/2009 16:39
обновлено 13/05/2011
— Врожденные и наследственные болезни, генетика
Для того чтобы оставить комментарий, пожалуйста, войдите или зарегистрируйтесь.