Витебский медицинский университет
Возникновение лекарственной аллергии - многофакторный процесс, зависящий от генной предрасположенности, реализуемой на уровне HLA-антигенов и рецепторов клеток системы иммунитета. Гаптены-лекарства выступают в роли иммуномодуляторов, изменяющих естественный ход их иммунной элиминации. Усиление или угнетение апоптоза клонов и субпопуляций клеток на фоне инфекции и других видов патологии определяет запуск аллергической реакции на данный гаптен. Выделены гранулоцитопосредованные и тромбоцитопосредованные анитетелозависимые реакции, развивающиеся при взаимодействии гаптена с антителами, связавшимися с этими клетками через Fc-рецепторы.
1. Лекарства как аллергены
Практически все лекарства могут вызывать аллергические реакции. Одни из них, будучи белками, гликопротеинами и другими сложными биологическими молекулами (вакцины, сыворотки, иммуноглобулины и т. д.) чужеродного (животного, микробного) происхождения, легко индуцируют иммунный ответ и аллергические реакции. Облигатными аллергенами являются ксеногенные антисыворотки (противостолбнячная, противодифтерийная, против газовой гангрены, сибирской язвы, яда змей). Аналогично могут действовать гормоны и ферменты, белки и полипептиды животного (инсулин, кортикотропин, цито-мак, цитохром С и др.) и микробного (стрептодеказа) происхождения [11, 16].
Другие - простые химические молекулы небольшой молекулярной массы (меньше 1 кДа) - гаптены - не способны самостоятельно запускать иммунный ответ. Однако, соединяясь с белками, полисахаридами, липидами и другими макромолекулами-носителями организма, модифицируют их, создавая высокоиммуногенные комплексы.
Носителями гаптенов-антибиотиков могут быть мурамилпептиды и другие структуры разрушенных ими бактерий.
Гаптенность, зависимая от способности к взаимодействию и прочному связыванию с молекулами организма, определяет возможность индукции аллергии. Слабое связывание с транспортными белками (сывороточный альбумин) не вызывает аллергию. Исходные препараты относительно редко служат гаптенами. Это препараты, выделяющиеся в относительно неизмененном виде, - хлорамфеникол, эритромицин, тетрациклин, левомицетин, диакарб и др .
Лекарства, попадая в организм, подвергаются биотрансформации, часто образуют высокореактивные метаболиты, каждый из которых является потенциальным аллергеном. При наличии продуктов биотрансформации других лекарств, вводимых одновременно, они могут взаимодействовать с ними, образуя новые аллергенные конъюгаты. Поэтому неизмененный исходный препарат не всегда может служить диагностическим реагентом, из-за того, что кожные пробы и лабораторные тесты на него отрицательны [10, 16, 19].
Препараты могут взаимодействовать как со свободными, циркулирующими в крови молекулами, так и с клеточными мембранными белками и липополисахаридами. Карбоксильные гидроксиламинные, хиноновые детерминанты лекарств-гаптенов взаимодействуют с аминогруппами белков. Нитро-, азо- и аминогруппы препаратов реагируют с сульфгидрильными, карбоксильными, гидроксильными соединениями, присутствующими в макромолекулах организма [10].
Из препаратов бензилпенициллина выделено несколько биологически активных молекул, которые оказались сильными иммуногенами. В структуру пенициллина входит тиазолидоновое кольцо, соединенное с beta-лактамным, от которого зависит его антибактериальная активность. В организме в процессе биотрансформации пенициллина образуется более 10 метаболитов, каждый из которых может быть гаптеном. Основным является пенициллоил. Пенициллин реагирует с белками и карбогидратами, с эпсилон-аминогруппами, с гидроксильными, дисульфидными, гистидиновыми группами. Реакция зависит от рН среды. В щелочных растворах в присутствии глюкозы, сахарозы образуются пенициллоил и пенициллоиловая кислота. Продукты деградации пенициллина возникают под влиянием карбогидратов, лактата и металлических ионов. Эти продукты высокоаллергенны. Они могут появляться при хранении пенициллина [16].
Все же лекарства чаще запускают иммунный ответ, чем аллергию. Нередко у больных на препараты выявляются антитела, особенно класса IgG, без клиники аллергии. Эта скрытая сенсибилизация может быть двоякой. В одних случаях она - предвестник клинических проявлений аллергии, в других -антитела IgG-изотипа могут играть роль "блокирующих", препятствующих синтезу IgE-антител.
Специфичность реакции, т. е. появляющихся антител, определяет гаптен, однако они и сенсибилизированные Т-клетки могут возникать и к детерминантам молекулы-носителя, т. е. к клеточным антигенам, чем объясняется индукция лекарствами аутоиммунных реакций.
В лекарственных препаратах имеются консерванты, стабилизаторы и примеси, которые индуцируют аллергию. Это могут быть: 1) низкомолекулярные вещества, которые легко взаимодействуют с макромолекулами, формируя антигенные комплексы; 2) антигенные дивалентные и поливалентные конъюгаты, образующиеся между молекулами лекарства или между ними и различными добавками; 3) высокомолекулярные вещества, способные индуцировать иммунные реакции.
Большой проблемой являются перекрестные реакции на лекарства и медикаменты. Они наблюдаются при наличии общих детерминант в непереносимом препарате и применяемом для его замены или с другой целью [7, 11, 16, 19 24].
2. Причины развития аллергии на лекарства-гаптены
Все факторы, которые способствуют росту аллергических заболеваний, увеличивают одновременно и частоту аллергии на лекарства [2, 3, 19]. Риск развития аллергии на лекарство составляет 1-3% [36]. Существует прямая связь между наличием какого-либо вида манифестной формы аллергии и развитием лекарственной аллергии (рис. 1).
Многие вещества и пищевые добавки, принимаемые с пищей, могут сенсибилизировать организм. В пищевых продуктах (молоко, мясо) иногда содержатся лекарственные препараты. Некоторые компоненты пищи и пищевые добавки вызывают перекрестные аллергические реакции со сходными по структуре лекарствами. С другой стороны, пищевые продукты влияют на всасывание лекарств и тем самым могут усиливать или ослаблять их фармакологическое и аллергенное действие. Лекарства-гаптены могут комплексироваться с белками пищи и выступать в роли полноценных антигенов.
рис. 1. Причины развития лекарственной аллергии
Сенсибилизация к лекарствам может возникнуть как форма химической аллергии в связи с использованием в быту и на производстве химических веществ, имеющих общие детерминанты с лекарствами.
Пыльцевая аллергия может быть причиной лекарственной непереносимости. Б. М. Пухлик [22] обнаружил, что у женщин при аллергии к пыльце растений возможны аллергические реакции на лекарства, изготовленные из аналогичного растительного сырья. Непосредственные условия, ведущие к возникновению лекарственной аллергии, зависят: 1) от организма, его предрасположенности к аллергии, наличия "аллергического статуса"; 2) от особенностей применения препарата, схем, длительности и пути введения лекарств; 3) от химической структуры препарата, его сенсибилизирующих свойств. Поэтому выделены [16, 19] основные причины развития аллергии на лекарства:
- наследственная, генная предрасположенность;
- наличие других видов аллергии (бактериальной, поллиноза, пищевой и др.);
- длительное применение больными (длительный профессиональный контакт у здоровых) лекарственных препаратов, особенно повторными курсами;
- применение депо-препаратов (например, бициллин);
- одновременное назначение большого числа лекарственных препаратов из разных групп (полипрагмазия), продукты метаболизма которых могут усиливать аллергенное действие друг друга;
- физико-химическая структура, высокая сенсибилизирующая активность препарата;
- вирусные (Эпштейн-Барр и др.) инфекции и другие заболевания.
Наследственная, генетическая предрасположенность реализуется через генетический контроль особенностей иммунологической реактивности и ассоциирована с наличием определенного НLА фенотипа [30, 32, 33]. Гены, ответственные за аллергию, локализуются в 5-й и 11-й хромосомах. Они определяют синтез ИЛ4 и других цитокинов, участвующих в аллергических реакциях. У больных снижен уровень супрессорных факторов иммунной реактивности и имеется высокий уровень синтеза IgЕ. Это состояние можно рассматривать как "аллергический статус" [16]. Наличие других видов аллергии (см. рис.1) и заболеваний, таких, как бронхиальная астма (БА), является особенно угрожаемым фактором в плане развития лекарственной аллергии. Здесь могут играть важную роль перекрестные реакции: например, наличие грибковой БА, эпидермофитии и сенсибилизации к пенициллинам.
Дополнительными предрасполагающими факторами могут служить различные стрессовые влияния и воздействия, стимулирующие развитие аллергии, патология нервной и эндокринной систем, хронические инфекционные процессы, менопауза, а также нарушения питания. На проявление аллергии к лекарствам оказывает влияние время года: вопервых, в связи с действием неблагоприятных факторов и обострением имеющихся или латентных заболеваний; во-вторых, из-за лекарственной профилактики сезонных обострений некоторых заболеваний.
Проявления ЛА могут быть связаны с сезонными аллергическими заболеваниями. При пыльцевой аллергии - поллинозе возможны аллергические реакции на препараты, используемые для его лечения (антигистаминные, сосудосуживающие интраназальные препараты и др.). Частые обострения БА осенью и зимой сопровождаются аллергическими реакциями на противоастматические препараты, а также на антибиотики, особенно пенициллин. Существуют и неясные связи между некоторыми заболеваниями и развитием аллергии к лекарствам [16, 19, 36, 37]:
- у больных с акне, пиодермиями, кандидозами к иодидам и бромидам, андрогенам;
- у больных с рецидивирующим герпесом - к салицилатам;
- гематологические заболевания предрасполагают к аллергии на соли золота, салицилаты, сульфаниламиды, барбитураты;
- опрелости, себорея, импетигиозная экзема - к солям золота, пенициллину, сульфаниламидам. Частота лекарственной аллергии повышена у больных системной красной волчанкой.
Вирусные инфекции в связи с модуляцией иммунореактивности способствуют развитию лекарственной аллергии уже потому, что Т-лимфоцит может нести два Т-клеточных рецептора (TCR): один к антигену вируса и второй к препарату, а поэтому усиленно стимулироваться тем и другим с выделением цитокинов и развитием повышенных реакций.
Алкоголь и этанолсодержащие напитки усиливают проявление ЛА несколькими путями:
1. Этанол усиливает всасывание многих лекарств как растворитель за счет повышения проницаемости слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.
2. К примесям веществ, содержащихся в напитках (например, в винах), может возникать истинная сенсибилизация.
3. На продукты биотрансформации этанола - альдегиды, иногда развиваются псевдоаллергические реакции.
Длительное применение лекарств, особенно схемы с повторными курсами их парентерального введения, обусловливает усиленную стимуляцию иммунной системы новыми дозами того же иммуногена. Это ведет к увеличению синтеза антител и возрастанию клеточной сенсибилизации и может служить причиной перехода иммунной реакции в аллергическую. Повторные и постоянные контакты с лекарствами на работе действуют аналогично. Подобная же ситуация наблюдается при использовании препаратов пролонгированного действия, таких, как бициллин. Замедленное всасывание и наличие воспалительной реакции в месте инъекции, присуствие дополнительных веществ создают адъювантный эффект и усиливают синтез антител [16].
Пути введения, дозы влияют на степень его аллергенности. Для антибиотиков, в частности пенициллина, наиболее сенсибилизирующими считаются аппликационный (5-12% частота), накожный и ингаляционный (15%) способы применения, а наименее - пероральный. Инъекционный (1 - 2%) занимает промежуточное положение [10]. Однако существует мнение, что реже сенсибилизацию вызывает внутривенное введение лекарств [33, 36]. Например, у сульфаниламидов - 12 % при местном применении и 0,3 - 5 % при пероральном или парентеральном. Некоторые препараты обладают органным, тканевым и клеточным тропизмом, обусловленным их связыванием с рецепторами и белками соответствующих клеток.
Дозы препаратов влияют на формирование аллергии. Обычно большие дозы способствуют сенсибилизации, особенно клеток крови, что связано с сорбцией аллергена на поверхности клетки, например, эритроцита. Однако и очень низкие дозы вызывают аллергию.
Частота возникающих аллергических реакций зависит от вида препарата, его химической структуры, особенностей биотрансформации, в процессе которой возникают высокореактивные и аллергенные метаболиты. Зависимость аллергенности от метаболитов связана с их способностью образовывать иммуногенные и аллергенные комплексы с белками, гликолипопротеидами и другими молекулами в организме. Способность препарата индуцировать аллергию выражают как процентное отношение заболевших к контактировавшим - индекс сенсибилизации. Он различен у разных лекарств, например, индекс высок у пенициллинов - 1 -3%.
Применение одновременно многих препаратов (полипрагмазия) создает условия для взаимодействия не только исходных веществ, но и их метаболитов, в процессе которого могут возникать высокоаллергенные комплексы и конъюгаты.
Латышева Т.В. и соавт., [12] проанализировали истории болезни 82 больных с диагнозом острых токсико-аллергических реакций на медикаменты, проявляющихся тяжелыми генерализованными буллезными дерматозами и эпидермальным некролизом. У 58 (70,7%) больных отмечена полипрагмазия - назначение более трех медикаментов одномоментно. Основным наиболее частым сочетанием являлось назначение нескольких групп нестероидных противовоспалительных препаратов и сульфаниламидов - 54,9%.
Некоторые препараты подавляют ферменты, метаболизирующие другие, одновременно применяемые препараты, препятствуют тем самым их элиминации, а в итоге способствуют токсическим и аллергическим реакциям.
3. Иммуномодулирующее действие лекарств-гаптенов
Лекарства применяются по поводу какого-то вида патологии, который, как правило, модифицирует реактивность организма. Особенно часто такую модификацию вызывают иммунотропные вирусы, в частности вирус Эпштейн-Барра. На этом фоне появление нового сигнала в виде лекарства уже может потенцировать модуляцию реактивности.
Система цитохромов Р450 катализирует расщепление низкомолекулярных веществ - ксенобиотиков. Если эти вещества не расщепляются, то, взаимодействуя с белками и другими макромолекулами, они модифицируют их, образуют комплексы. Эти комплексы или удаляются макрофагами и другими клетками, или запускают иммунный ответ подобно тому, как его вызывают антигены. Однако его индуцируют эпитопы гаптена, определяющие специфичность антител.
Многие лекарства-гаптены являются иммуномодуляторами. У одних из них эти свойства выражены ярко (левамизол, димексид, теофиллин и др.), у других - в известных, общепринятых тестах обнаруживаются с трудом и только в специальных реакциях. Адренергические препараты изменяют синтез антител и ПЧЗТ, фагоцитоз, угнетают пролиферацию лимфоцитов [6]. При лечении бета-адреноблокаторами существенно усиливается риск развития аллергии к другим принимаемым препаратам [40]. Антибиотики, в зависимости от структуры, усиливают или угнетают синтез антител, фагоцитоз и другие показатели системы иммунитета [17, 26]. Иммуномодулирующие эффекты описаны у дибазола, антигистаминных противоглистных, сердечно-сосудистых и других препаратах [17, 18]. Все лекарства могут модифицировать экспрессию тех или иных рецепторов иммунокомпетентных клеток, и такая модификация - основная причина развития аллергической реакции [19].
Мишенью иммуномодулирующего действия лекарств могут быть:
I. Рецепторы клеток системы иммунитета: - Fas-молекула (рецептор запрограммированной клеточной смерти) и его Fas-лиганд.
- CD3, CD4, CD8, CD28 и другие рецепторы Тh1 и Тh2 типа.
- Т-клеточный рецептор.
- В-клеточные, иммуноглобулиновые и адгезивные молекулы (IgM, IgD, CD40, CD1d и др.).
- Макрофагальные.
- Естественных киллеров.
II. Цитокины и их рецепторы: ИЛ1 - ИЛ17, интерфероны, ростовые факторы и др.
III. Внутриклеточные регуляторные ферменты: протеиназы, эндонуклеазы, киназы, каспазы, тирозинкиназы, аденилатциклаза и др.
IV. Сигнальные регуляторные белки SIRP (Signal Regulatory Proteins), выполняющие роль негативных корецепторов.
V. Клеточный геном и механизмы его регуляции Эффекты лекарств на эти структуры могут быть блокирующими (для рецепторов), комплекс-образующими (цитокины, ферменты и др.) или активирующими. Причем блокирующее, связывающее действие одних веществ, структур, как правило, приводит к усилению активности других, оппозитивных. Так как система иммунитета работает по принципу "идиотип - антиидиотипической сети", то уменьшение продуктов одних антиклонов клеток влечет к увеличению, гиперпродукции других, что в итоге приводит к повышенным, аллергическим реакциям (рис. 2). Это нарушение "идиотип - антиидиотипической сети" может возникать под влиянием лекарств в первую очередь в результате усиления или угнетения апоптоза определенных субпопуляций клеток системы иммунитета.
Препарат создает условия для проявления своих аллергенных свойств, не только образуя иммуногенный конъюгат (в случаях с гаптеном), но и нарушая иммунорегуляцию. При ее сохранении может развиваться иммунная реакция и образовываться антитела на препарат, но нет клинических симптомов аллергии ("нормальная сенсибилизация"). У многих лиц, получавших лекарства, особенно чужеродные пептиды (гормоны, вакцины и др.), есть антитела, но нет клиники аллергии.
Рис. 2. Нарушения гаптеном антиидиотипической сети.А . На каждый активный центр молекулы иммуноглобулина - антитела и Т-рецептора - существуют антитела и антирецепторы, блокирующие и подавляющие их активность: к антителам I порядка существуют антитела II порядка, зеркально отображающие исходный образ эпитопа антигенной детерминанты. Связывание антител или рецепторов дополнительными молекулами, например, гаптенами, вызывает "сдвиг в сети" и стимулирует увеличение таких антител и рецепторов клеток.
Б. Антиидиотипические вето-клетки (II и III) блокируют активацию реактивных Т-клеток (I); гаптен, блокируя рецептор одного из антиидиотипов (III), вызывает апоптоз или активацию этого (III) или оппозитивного антиидиотипа (II), что зависит от дополнительных сигналов. Итогом может быть гиперактивация реактивного клона - I.
В аллергических реакциях на лекарства участвуют Т- и В-лимфоциты, их субпопуляции и другие лейкоциты [19, 20]. В частности, они образуют цитокины в ответ на соответствующие лекарства-аллергены. Некоторые ферменты их метаболизма локализованы непосредственно в Т- и В-лимфоцитах. Воздействуя на них, препараты могут, например, угнетать или (и) стимулировать оппозитивно действующие популяции и субпопуляции клеток, в первую очередь Тх 1 или Тх 2 типа (рис. 3), вызывают изменения иммунологической реактивности, а в итоге действуют как иммуномодуляторы.
Лекарства могут модулировать активность естественных киллеров (ЕК), изменять спектр цитокинов, усиливать активность макрофагов, которые повреждают гаптен-несущие клетки.
Модификация иммунного ответа препаратом, опосредованная через неспецифические клеточные рецепторы, метаболиты (ц-АМФ, ц-ГМФ) и ферменты, вызывает аллергию.
4. Роль апоптоза в развитии аллергических, псевдоаллергических и аутоиммунных реакций
Под влиянием лекарств, вводимых в организм, может активироваться или угнетаться апоптоз клеток системы иммунитета и/или других клеток. Рецептором сигналов к развитию апоптоза - запрограммированной клеточной смерти - является Fas молекула (CD95), которая относится к семейству рецепторов для фактора роста нервов и ФНО. Естественным лигандом для Fas-рецептора служит Fas-лиганд, экспрессируемый на ряде клеток. В результате взаимодействия этих молекул наступает активация внутриклеточных протеиназ и эндонуклеаз , что приводит к сморщиванию клеток, фрагментации ДНК [4, 21, 25].
Апоптоз лимфоцитов усиливается глюкокортикостероидами, циклоспорином и другими препаратами. Усиление апоптоза активированных Т-лимфоцитов может обусловить развитие иммунодефицита [27]. Триметазидин - противоишемический препарат, увеличивал количество апоптических лейкоцитов и тем самым подавлял их накопление в миокарде при остром инфаркте миокарда. Однако, с другой стороны, он снижал апоптоз Т-лимфоцитов за счет уменьшения экспрессии Fas-рецептора [25].
Подавление апоптоза приводит к пролиферации соответствующих, например, аллергенспецифических или аутореактивных клонов лимфоцитов и к развитию аллергии или аутоиммунных реакций (см. рис. 2).
Все лекарства действуют на те или иные клеточные рецепторы и ферменты. Поэтому можно считать, что они прямо или опосредованно изменяют экспрессию Fas-антигена (CD95) на клетках или его лиганда (FasL), в результате чего меняется способность клеток к апоптозу. Некоторые токсические и псевдоаллергические эффекты лекарств у чувствительных, генетически предрасположенных людей могут опосредоваться апоптическим механизмом. Мы предполагаем (табл. 1) участие этих механизмов в развитии аллергии, особенно Т-клеточных замедленных реакций, где происходит накопление аллергенспецифических клонов Т-лимфоцитов в результате угнетения экспрессии на них Fas-антигена. Отсутствие апоптоза клонов В-клеток, продуцирующих аллергенспецифические иммуноглобулины IgE и IgG, может быть основой развития немедленных аллергических реакций. Продукция IgE и IgG антител зависит от Т-хелперов 2-го типа (Th2). Поэтому вполне вероятна возможность, что некоторые препараты усиливают апоптоз Т-хелперов 1-го типа, продуцирующих ИЛ-2, gamma-интерферон и ИЛ-12, действующие ингибирующе на Т-хелперы 2-го типа Th2 (см. рис. 3).
Рис. 3. Изменение соотношения Th1 и Th2 типа под влиянием лекарств
Функция одной из этих конкурирующих субпопуляций может угнетаться за счет апоптоза, или, наоборот, активироваться под влиянием лекарств. Активация Тh1 ведет к появлению gamma-интерферона, усиливающего функцию ЕК, макрофагов и экспрессию HLA-DR антигенов, и вероятному развитию ПЧЗТ. Стимуляция Тх 2 приводит к выделению ИЛ-4, ИЛ-5 и других цитокинов и продукции IgE антител.
Таблица 1. Лекарственно-модифицированный апоптоз и его иммунопатологическое значение | ||
Th1 типа | Активация клеток и угнетение апоптоза | Накопление клонов аллергенреактивных клеток, ПЧЗТ |
- < - | Стимуляция апоптоза | Повышение активности Th2, выделение ИЛ-4, 13, стимуляция синтеза IgE, ПЧНТ |
Th2 типа | Активация клеток и угнетение апоптоза | Повышение синтеза ИЛ4, 13, ПЧНТ |
- < - | Усиление апоптоза | Повышение активности Th1 типа, ПЧЗТ |
В -лимфоциты | Угнетение апоптоза | Накопление IgE-продуцентов, ПЧНТ |
Эпителиальные и другие клетки | Усиление апоптоза | Поглощение макрофагами апоптозных телец, запуск аутоиммунной реакции |
Кроветворные стволовые клетки | Усиление апоптоза | Анемии, лейкопении |
Естественные киллеры | Угнетение апоптоза | Цитолиз других клеток, выделение цитокинов, воспаление |
Аутоиммунные (аутоаллергические) реакции тоже могут развиваться на базе стимулированного лекарствами апоптоза соответствующих клеток. Апоптоз клеток паренхимы или стромы, вызываемый соответствующими препаратами, приводит к тому, что дендритные клетки запускают иммунную реакцию на пептиды "апоптозных телец" этих клеток.
Следовательно, усиление апоптоза одних клеток или/и угнетение других под влиянием лекарств может в итоге приводить к развитию как аллергических, так и аутоиммунных реакций. По-видимому, этот "лекарственно-модифицированный апоптоз" является одним из основных механизмов побочного действия лекарств.
5. Механизм и виды аллергических реакций
Как и другим аллергическим заболеваниям, ЛА свойственны общие признаки и механизмы возникновения и развития:
1) генетическая наследственная предрасположенность к атопическим реакциям у больного и кровных родственников;
2) наличие экзогенных индукторов-аллергенов, удаление, элиминация которых обычно ведет к частичному или полному выздоровлению;
3) гиперергический характер иммунных (немедленных или замедленных) реакций на аллергены;
4) возможность и эффективность специфической десенсибилизации (гипосенсибилизации) соответствующими аллергенами.
Главным патогенетическим механизмом ЛА является повышенная иммунологическая реактивность (гиперчувствительность), выражающаяся в гиперпродукции отдельных факторов системы иммунитета: антител определенных классов (нередко IgЕ), сенсибилизированных Т-лимфоцитов, интерлейкинов и других медиаторов, выделяемых лейкоцитами.
Аллергии на лекарства всегда предшествует период сенсибилизации, когда происходит первичный контакт иммунной системы организма и лекарства. Этот период характеризуется развитием обычного иммунного ответа, в процессе которого формируются антитела различных классов и/или сенсибилизированные Т-клетки, определяющие в последующем специфичность аллергической реакции. Сенсибилиция возникает через 7 - 14 дней или позже. Когда она появляется в связи с профессиональным контактом здоровых лиц или в процессе лечения больных, то причинный аллерген обычно очевиден. Однако она может происходить и скрытым путем: через пищу и воду в связи с наличием в них веществ, близких или идентичных по химической структуре лекарствам, при вдыхании паров аналогичных веществ, использовании в быту различных химических средств, синтетических изделий, в процессе грибковых заболеваний (кожные формы микозов, онихомикозы и др.). В таких случаях аллергические реакции развиваются на первое введение препарата у, казалось бы, не сенсибилизированного человека, не лечившегося ранее.
Аллергическая реакция на лекарства, как и на другие аллергены, всегда является вторичной иммунной реакцией и развивается уже в сенсибилизированном организме на повторный (третичный и т.д.) контакт с соответствующим препаратом. Степень сенсибилизации при новых контактах увеличивается в связи с нарастанием уровня антител и (или) клеточной сенсибилизации. Возникшая сенсибилизация к лекарству-аллергену разрешается при участии антител - повышенными реакциями немедленного или иммунных Т-лимфоцитов - реакциями замедленного типов [11, 19].
Предложенная еще в 1969 г. P.Gell и R. Coombs, часто цитируемая классификация аллергии, в которой выделены 4 типа реакций (анафилактические, цитотоксические, иммунокомплексные и замедленные Т-клеточные), в настоящее время требует дополнения. Описаны антирецепторные и гранулоцитопосредованные реакции [19].
Повышенная чувствительность немедленного типа
Анафилактические реакции (реагиновые, IgE-зависимые).
При ЛА количество IgE обычно увеличивается и антитела этого класса участвуют в реакциях при ЛА . Их выявление имеет диагностическое значение [19, 23, 35].
Существует два субкласса и не менее четырех разных изоформ IgE. У атопиков синтезируются изоформы IgE, отличающиеся от представленных у здоровых лиц [8, 9].
Продукция IgE регулируется разными цитокинами. Выделяемые Тх 2-го типа ИЛ-4 и ИЛ-10 стимулируют, а гамма-интерферон и ИЛ-2, секретируемые Тх 1-го типа, угнетают его синтез. При подходе к лечению аллергических заболеваний необходимо учитывать возможность переключения синтеза цитокинов, характерных для Т-хелперов 2 типа (ИЛ-4, ИЛ-5) на синтез цитокинов, характерных для Т-хелперов I типа (ИЛ-12, и др.).
Низкоаффинные рецепторы Fc-epsylon-RII (CD23) в совокупности с ИЛ-4 усиливают дифференцировку Вклеток в плазмоциты, секретирующие IgE. Тх 2-го типа продуцируют фактор, усиливающий гликозилирование CD23, который стимулирует секрецию IgE. В итоге в крови больных атопией увеличен уровень CD23 и гликозилированного IgE [9]. При определенных условиях возможна презентация аллергена В-клетками с участием CD23/lgE CD23/lgG [34].
Кроме того, В-лимфоциты могут связывать аллерген через CD1d, тогда взаимодействующие с ними CD4-/CD8- Т-лимфоциты образуют много ИЛ-4.
На этапе сенсибилизации под влиянием аллергена образуются специфические IgE-антитела, которые связываются высокоаффинными Fc-epsylon-RI рецепторами мембран базофилов и тучных клеток. На одном базофиле имеется до 600000 таких рецепторов, на тучной клетке - до 100000. Этот рецептор состоит из трех цепей - alpha, beta, gamma, из которых alpha-цепь наиболее поверхностная и непосредственно связывает Fс-фрагмент молекулы IgE. Субъединицы beta и gamma-цепей ориентированы внутрь клетки и ответствены за передачу сигнала после связывания молекулой IgE аллергена. Для активации рецептора и передачи сигнала внутрь клетки необходимо, чтобы минимум две молекулы IgE, ранее связавшиеся базофилами и тучными клетками, фиксировали своими Fab-фрагментами два эпитопа (детерминанты) аллергена. Это обычно происходит при повторном его попадании в организм (иммунологическая, специфическая стадия реакции).
Такое взаимодействие аллергена и IgE-антител индуцирует трансмембранный сигнал, который уже в течение минуты активирует базофил через Src-тирозинкиназы. Начинается патохимическая, медиаторная стадия. Гранулы базофила передвигаются по направлению к периферии клетки и покидают ее через поры мембраны. Процесс дегрануляции не сопровождается разрушением мембраны, и базофил сохраняет свою жизнеспособность. Из гранул базофила освобождаются гистамин, лейкотриены, триптаза, тромбоцитактивирующий фактор, серотонин, факторы хемотаксиса эозинофилов и нейтрофилов, группа интерлейкинов (ИЛ-3, 4, 5, 6, 8, 13), вовлекающих другие лейкоциты [19, 35, 36].
Наиболее быстро выделяются предсуществующие в клетке гистамин, хемотаксические факторы для эозинофилов и нейтрофилов, затем прочно связанные с гранулами, - гепарин, триптаза, пероксидаза. При активации клеток образуются и выходят с гранулами лейкотриены С4, D4, Е4, простагландин D2, фактор, активирующий тромбоциты и другие. Под влиянием первичных медиаторов лейкоциты, в свою очередь, выделяют вторичные медиаторы. Выделившиеся медиаторы приводят к сокращению гладкой мускулатуры, усилению секреции бронхиальной слизи, увеличению сосудистой проницаемости (патофизиологичекая стадия). Реакция заканчивается клиническими проявлениями [10, 11, 19].
Поздняя фаза этой аллергической реакции (через 4 - 12 часов) характеризуется вовлечением в процесс эозинофилов, нейтрофилов, макрофагов. Причем важным этапом является их прилипание к эндотелию и экзоваскулярная миграция. Этому предшествует усиление экспрессии молекул адгезии на лейкоцитах и эндотелии (молекул ICAM-1 и ICAM-2, CD11/CD18, E-селектина и др.). Хотя IgE-механизм развития атопических реакций считается основным, возможно участие в нем антител класса IgG, особенно IgG4-субкласса.
Антитела и неспецифические продукты лимфоидных клеток (интерлейкины и др.) активируют и регулируют деятельность как эпителия, так и других клеток слизистой оболочки, в которой присутствуют различные лейкоциты. Среди них в аллергические реакции прежде всего вовлекаются тучные клетки, базофилы и эозинофилы. Базофилы и тучные клетки составляют 0,5 % всех клеток бронхиального лаважа (1 - 7 х 106 на 1 г ткани), имеют 50 - 300 тыс. рецепторов для IgЕ I типа и рецепторы для медиаторов (Н2-гистаминовые, адрено- и холиноогические и др.), а также для IgG4. Они являются важным источником медиаторов ПЧНТ и цитокинов, которые выделяют местно в процессе дегрануляции. Освобождая эозинофильный хемотаксический фактор, базофилы способствуют аккумуляции эозинофилов в очаге аллергической реакции.
Тучные клетки имеют антигены класса II ГКГС, гликопротеин gр49, высокоаффинный Fc-epsylon-рецептор, низкоаффинный рецептор для lgG (Fc-gamma RII/III), CD40, адгезивные молекулы, обеспечивающие их взаимодействие с другими типами клеток.
Эозинофилы выделяют ряд ферментов, катионные белки, лейкотриены и главный основной белок (ММ 11 000), повреждающий эпителий. Однако некоторые вещества эозинофилов действуют антиаллергически: простагландины Е1 или Е2, возможно, угнетают дегрануляцию тучных клеток; арилсульфатаза инактивирует лейкотриены, гистаминаза - гистамин; фосфолипаза - фактор, активирующий тромбоциты. Эозинофилам отводится роль центрального клеточного элемента в аллергических воспалительных процессах, в основном, за счет вырабатываемых ими цитокинов и свободных радикалов, участвующих в повреждении тканей. Эозинофилы способны вызвать экспрессию адгезивных молекул и транскрипцию и/ или трансляцию различных цитокинов и факторов роста. Функция эозинофилов изменяется под влиянием биологических субстанций и/или лекарств [34]. Среди активирующих факторов преобладают цитокины.Подавляющее воздействие на них оказывают глюкокортикоиды и соли золота [35].
Эотаксин (8,6 кД) принадлежит к семейству С-С (beta) хемокинов и селективно действует только на эозинофилы, которые могут отвечать также на многие другие хемоаттрактанты. Эотаксин играет важнейшую роль в аллергическом воспалении и в привлечении эозинофилов в очаг воспаления, взаимодействуя с ИЛ-5. Эффект эотаксина реализуется через рецептор CCR3. При отсутствии воспаления эотаксину отводится важная роль в поддержании нормальной функции эозинофилов, регуляции их числа в циркуляции. IgЕ-зависимый механизм может иметь значение в экспрессии и освобождении эотаксина, в частности, тучными клетками.
Тромбоциты, связывая своими рецепторами IgG, IgЕ активируются под влиянием аллергена, выделяют медиаторы аллергии, в том числе тромбоцитактивирующий фактор (ТАФ) и оказывают цитотоксические эффекты на другие клетки. Под влиянием медиаторов, выделенных базофилами, увеличивается количество микроагрегатов тромбоцитов в крови, хотя в целом способность их к агрегации снижена. При аспириновой астме тромбоциты чувствительны к веществам, тормозящим активность циклооксигеназы, например НПВП, которые активируют их и высвобождают вещества, лизирующие клетки и вызывающие "взрыв" хемилюминесценции.
Клиническая картина анафилактических реакций I типа может выражаться в виде лекарственного анафилактического шока, приступа бронхиальной астмы, ринита, конъюнктивита, крапивницы и отека Квинке и др.
Цитотоксические реакции.
Эти реакции возникают при взаимодействии антител класса IgG или IgM с лекарством-гаптеном, который связан с мембраной клетки (рис. 4). Так как антитела взаимодействуют с антигенами на клетках своими Fab-фрагментами, то Fc-фрагменты агрегированных молекул антител активируют систему комплемента. В процессе активации комлемента образуется цитотоксический мембраноатакующий комплекс, разрушающий клетку-мишень.
Помимо комплементзависимых, существуют цитотоксические реакции без участия комплемента. Лизис клетки, покрытой антителами, могут вызывать любые лейкоциты (К-клетки), которые несут соответствующий Fc-рецептор, связывающийся с Fc-фрагментом антитела. Разрушение клеток может привести к развитию аутоиммунных (аутоаллергических) реакций (см. рис. 4).
При развитии лекарственной аллергии по цитотоксическому типу отмечаются тромбоцитопения, лейкопения, анемия.
Рис.4. Этапы формирования цитотоксических и аутоаллергических реакций на лекарства-гаптены
Иммунокомплексные реакции.
Образование иммунных комплексов антиген-антитело происходит при нормальном иммунном ответе. Тем не менее, часто образуется много иммунных комплексов с крупными размерами. Это нарушает их фагоцитоз, затрудняет элиминацию из организма и приводит к активации комплемента. Комплексы, содержащие IgG и IgM, активируют систему комплемента по классическому пути, а иммунные комплексы, содержащие IgA, могут активировать комплемент по альтернативному пути.
Продукты активации комплемента повышают проницаемость сосудов, вызывают их расширение, индуцируют экспрессию на эндотелии молекул адгезии для лейкоцитов, привлекают гранулоциты и макрофаги, которые высвобождают вторичные медиаторы и повреждают ткани. Циркулирующие иммунные комплексы начинают откладываться в тканях, прежде всего под базальной мембраной эпителия и субэндотелиально в сосудах, вызывают воспаление. Поэтому основными клиническими проявлениями этих реакций являются васкулиты. В первую очередь повреждаются органы, богатые капиллярами (легкие, почки, кожа), а также соединительная ткань. Помимо васкулитов, после введения чужеродных (ксеногенных) антисывороток (лошадиная), некоторых лекарств (ферменты животных, микробов и др.) наблюдается сывороточная болезнь.
При появлении генерализованных поражений возникает сывороточноподобный синдром, напоминающий сывороточную болезнь после введения ксеногенных антисывороток и белков.
Антирецепторные реакции.
На комплекс "лекарство + рецептор" в организме образуются аутоантитела класса IgG против рецепторов собственных клеток (см. рис. 4). Такие антитела связываются с соответствующим рецептором и изменяют функцию клеток (усиливают или угнетают). По этому типу реакции возможна блокада любых рецепторов с их последующим интернированием внутрь клетки, или сбрасыванием ("кэппинг") с ее поверхности, что в итоге ведет к гипорецепторности. Возможно также прямое разрушение рецепторов антителами, так как они могут проявлять ферментативную, протеолитическую (абзимную) активность [5].
Типичным примером таких реакций служит аутоиммунный диффузный токсический зоб. В патогенезе данного заболевания ведущую роль играет длительно действующий тиреостимулятор - антитело к рецептору тиреотропного гормона на клетках щитовидной железы, что ведет к тиреотоксикозу. Появление таких антител связывают с различными причинами, в том числе с действием гаптенов и вирусов [10].
Антителозависимые гранулоцитопосредованные и тромбоцитопосредованные реакции
На гранулоцитах и тромбоцитах имеются различные типы Fс-рецепторов (I-III типов) Их. Fc-gamma-RI связывают IgG-антитела. При взаимодействии таких антител с аллергеном-лекарством клетки повреждаются, гранулоциты могут разрушаться, из них выделяются медиаторы и ферменты, находящиеся в гранулах. На этом явлении основаны реакции повреждения гранулоцитов, реакции выброса ионов калия и др. [16, 19].
Аналогично из тромбоцитов при взаимодействии связанных с ними антител и аллергена выделяется ряд медиаторов, а тромбоциты агрегируются [19].
В результате аллерген-антителозависимого повреждения нейтрофилов и тромбоцитов, выделенные медиаторы и ферменты усиливают адгезию эндотелия и запускают воспалительный процесс. Хотя эти реакции давно описаны [16] как лабораторные феномены при лекарственной, пищевой и бытовой аллергии, они не были введены в классификацию как один из нередких типов немедленных, антителозависимых реакций.
Повышенная чувствительность замедленного типа (ПЧЗТ, ГЗТ) - Т-клеточные реакции
Главную роль в развитии этой формы иммунопатологии играют Тх 1 типа, несущие специфические рецепторы к гаптену. Выделены Т-клеточные клоны, сенсибилизированные к определенным эпитопам таких небольших молекул, как лидокаин [41], которые могут запускать аллергические реакции замедленного типа. Т-лимфоциты при взаимодействии с гаптеном превращаются в Т-лимфобласты, которые выделяют цитокины: ФНОbeta (лимфотоксин), повреждающий клетки, хемотаксический фактор, gamma-интерферон, фактор, угнетающий миграцию лейкоцитов. Эти цитокины привлекают и активируют макрофаги и гранулоциты, формируют клеточный инфильтрат, создают очаг воспаления. Выделение цитокинов может привести также к пролиферации и дифференцировке Т-киллеров, которые разрушают клетки тканей, связавшие гаптен, с последующим развитием аутоиммунного процесса. Все события от взаимодействия Т-клеток с антигеном до образования клеточного инфильтрата и гранулемы протекают за 24-72 часа [10, 16, 19].
Реакции замедленного типа наблюдаются при аллергических контактных дерматитах, в процессе формирования мононуклеарных инфильтратов, индуцированных лекарствами в различных органах и тканях, особенно в случаях затяжного и хронического течения процесса. Сенсибилизация Т-лимфоцитов, тестируемая по выделению цитокинов, бласттрансформации лимфоцитов наблюдаются при целом ряде клинических форм лекарственной аллергии [20, 38, 39].
Следует иметь ввиду, что специфические клоны Т-лимфоцитов имеются при всех, в том числе анафилактическом типе реакции. Иначе не было бы синтеза ни IgE, ни IgG антител, когда клоны, несущие Т-клеточные рецепторы, являются Th2 типа, а при замедленных реакциях - Th1 типа.
Большинство клинических проявлений лекарственной аллергии сопровождается наличием смешанных реакций различных типов. Так, шок, крапивница, бронхоспазм могут сопровождаться как реакциями I, так и III типа; в патогенезе гематологических нарушений участвуют цитотоксические и иммунокомплексные механизмы.
Аутоиммунные (аутоаллергические по [1]) реакции возникают как следствие лекарственной аллергии в связи с вовлечением в процесс собственных макромолекул организма, образующих иммуногенные конъюгаты с гаптенами. Это видно на примере развития аутоиммунных цитопений. На 1-м этапе (см. рис. 4) лекарство-гаптен сорбируется на клетках крови (эритроцитах, лейкоцитах или тромбоцитах). Комплекс гаптен-носитель на поверхности клеток индуцирует иммунный ответ, активируя взаимодействие Тх 2 и макрофагов (моноцитов), а также В-лимфоцитов в лимфоузлах. Образуются антитела класса IgG (или IgM). На 2-м этапе эти антитела взаимодействуют с гаптеном на поверхности клеток. Образовавшийся комплекс гаптен-IgG активирует комплемент крови, что приводит к лизису клетки. Лизис может осуществляться К-клетками - лейкоцитами, связавшимися с Fс-фрагментом антител, образующих комплекс с гаптеном на поверхности клетки-мишени. На этом этапе - аутоиммунная реакция лизиса клеток гаптен-зависима и отмена лекарства ведет к улучшению состояния.
На 3-м этапе клеточный детрит (мембраны, нуклеопротеиды и др.) самостоятельно, а еще более вероятно, в виде комплекса с тем же гаптеном, вызывает образование аутоантител против собственных клеточных структур. Эти антитела связываются с мембранами обычных клеток, активируют комплемент и лизируют их. Если клетка ядродержащая, то после этого образуются антитела к нуклеопротеиду и ДНК. Многие лекарства могут индуцировать СКВ-подобные синдромы с наличием антиядерных антител (новокаинамид, апрессин и др.), однако, в отличие от СКВ, после отмены препарата и назначения лечения, процесс полностью прекращается, что доказывает необходимость гаптена-лекарства для его поддержания.
Аутоиммунные реакции первично, как указывалось выше, могут запускать апоптоз клеток-мишеней, вызванный препаратом, особенно на фоне инфекции или другого патологического процесса.
Следовательно, в развитии аутоиммунных реакций, индуцируемых лекарствами, можно выделить следующие механизмы:
- развитие иммунной реакции на гаптен, комплексированный с носителем - молекулой клеточной мембраны;
- лизис клетки комплементом и/или лейкоцитами (К-клетки) при связывании с Fс-фрагментами антител;
- развитие иммунной реакции на эпитопы собственной молекулы, модифицированные гаптеном;
- апоптоз клетки-мишени, вызванный препаратом, особенно на фоне вирусной инфекции и развитие реакций на органоспецифические антигены.
6. Псевдоаллергия на лекарства и медикаменты
В отличие от истинных аллергических реакций при псевдоаллергических - отсутствуют антитела и иммунные Т-лимфоциты. Эти реакции неспецифические и индуцируются различными агентами у предрасположенных больных, обычно длительно лечившихся различными препаратами [14-16, 28, 29, 31]. Имеется большая группа лекарств различного происхождения и назначения, которые обладают свойствами вызывать такие реакции даже при первичном введении в организм: рентгеноконтрастные вещества, местные анестетики, опиаты, миорелаксанты, аспирин и многие другие. По данным Л.В. Лусс [14], реакции на пенициллин в 20% случаев были псевдоаллергическими.
Псевдоаллергические реакции (ПАР) на лекарства чаще встречаются у женщин от 40 до 80 лет, особенно с сопутствующими хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта, гепатобилиарной системы, почек и нейроэндокринной системы. Клинические симптомы ПАР разнообразны и соответствуют клинике истинных аллергических реакций. Наиболее тяжелыми являются анафилактоидный шок, токсикодермии, часто встречаются сыпи, дерматиты, вегетососудистые реакции.
Развитию ПАР способствуют:
- хронические рецидивирующие заболевания (гепатобилиарной системы, кишечника, нейроэндокринной системы, хронические инфекции и др.);
- полипрагмазия и повторные курсы лекарств;
- дисметаболический статус больного, дестабилизация клеточных мембран;
- частые внутривенные введения лекарств, дестабилизирующих систему комплемента;
- частое применение препаратов - индукторов ПАР (рентгеноконтрастные вещества, местные анестетики и др.).
Механизмы псевдоаллергии на лекарства разнообразны и напоминают соответствующие типы истинных аллергических реакций.
Прямая дегрануляция базофилов под влиянием лекарств - аналог аллергических реакций I типа. Сильные дегрануляторы - кальциевые ионофоры, вещество 48/80, вещество Р и другие медиаторы, выделение которых могут вызывать препараты. Среди лекарств такую дегрануляцию вызывают морфин, местные анестетики и другие лекарства. У больных, особенно у женщин с низким уровнем или отсутствием IgG, существует предрасположенность к ПАР на миорелаксанты и некоторые препараты, вводимые внутривенно.
Цитотоксическое действие естественных киллеров (ЕК) близко по механизму аллергическим реакциям II типа. ЕК могут активироваться под влиянием вирусов, интерферона, лекарств, цитокинов и других агентов.
Прямое цитотоксическое действие препаратов на клетки может наблюдаться при передозировках лекарств, а также при генетических дефектах клеточных мембран, например, глюкозы-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах. Эти механизмы не относятся к псевдоаллергическим.
Активация альтернативного пути комплемента - аналог реакций III типа, иммунокомплексных. Этот тип реакции нередко наблюдается у больных на внутривенное введениие декстранов, плазмозаменителей и других лекарств, особенно у тех из них, которым делали многократные внутривенные инфузии. Иногда при таких вливаниях реакции типа анафилактоидного шока и крапивниц возникают на явно неаллергенные растворы глюкозы, хлорида натрия, особенно если они содержат микроагрегаты молекул, что вызывает активацию комплемента и появление С5а и С3а анафилотоксинов. Эти реакции сопровождаются лихорадкой (из-за выброса интерлейкина-1 из лейкоцитов и эндотелия) и сыпями, в клинике их обозначают как "пирогенные".
Активация кининов в связи с изменением активности ангиотензин-превращающего фермента приводит к отекам и крапивницам. Такая ситуация встречается при гемодиализе у больных с почечной недостаточностью. Антигипертензивные средства, в частности каптоприл, блокируют ангиотензин-конвертазу в результате чего снижается деградация кининов, что ведет к ангионевротическим отекам.
Блокировка или стимуляция клеточных рецепторов лекарствами как общий механизм может приводить к синдромам псевдоаллергии. Бета-адреноблокаторы, а так же аспирин и НПВП, ингибирующие циклооксигеназу и усиливающие синтез лейкотриенов, индуцируют приступы астмы у чувствительных людей.
Сульфиты вызывают отеки, крапивницы, бронхоспазм через ирритантные рецепторы, нервные и вагусные рефлексы [16, 19].
Существуют псевдоаллергические реакции, подобые гиперчувствительности замедленного типа. Секреция Т- и В-лимфоцитами цитокинов и интерлейкинов индуцируется многими агентами, особенно бактериальными полисахаридами, растительными и животными лектинами. Мощными активаторами лимфоцитов являются митогены - фитогемагглютинин, конконавалин А, митоген лаконоса и другие. Попадая с пищей и в дыхательные пути на производстве белковых препаратов (соя, касторовое масло и др.), лектины активируют лейкоциты и вызывают выделение медиаторов воспаления, запуская замедленные реакции. Лекарственные препараты, особенно обладающие иммунотропизмом, связываюшиеся с клеточными рецепторами, могут непосредственно активировать макрофаги и лимфоциты. Некоторые из них возможно могут действовать как суперантигены, активируя Т-лимфоциты после связывания с вариабельной b-цепью Т-клеточного рецептора. Такая активация приводит к развитию реакций подобных ПЧЗТ [19].
Таким образом, основным механизмом индукции лекарствами аллергии является иммуномодулирующий эффект на реактивность организма, который в итоге приводит к аллергическому или псевдоаллергическому воспалению (рис. 5).
Рис. 5. Механизмы формирования аллергического и/или псевдоаллергического воспаления при ЛА
Литература
1. Адо А.Д. Общая аллергология. - М.: - Медицина, 1978, - 478 с.
2. Балаболкин И. И., Джураев М. Н., Павловская Л. В. и др. Лекарственная аллергия у детей. - Душанбе; 1993 - 160 с.
3. Башир Конакри, Доценко Э.А., Новиков Д.К. Применение индуцированного теста восстановления нитросинего тетразолия для диагностики грибковой бронхиальной астмы. //Клин. лаб. диагностика , - 1992, - N11 - с.35-37.
4. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Програмированная клеточная смерть (апоптоз). //Росс. онкол. журнал,- 1996, -N1,- с. 58-61.
5. Генералов И.И. Абзимная активность иммуноглобулинов. - Витебск - 2000.
6. Гейн С.В. Анализ иммуномодулирующих эффектов адренергических соединений в системах in vivo и in vitro. Автореф. дисс. канд. мед. наук. - Пермь, 1999, - 21 с.
7. Горячкина Л. А., Барышникова Г.А., Тихомирова С.В. и др. Лекарственная аллергия и перекрестные аллергенные свойства препаратов, справочник. - М.: 1998 - 74 с.
8. Гущин И.С, Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль - М.: - 1998 - 251 с.
9. Гущин И.С. Индукция и регуляция синтеза IgE //Сб. трудов. Соврем. проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии. - М.: - 1998 - с. 81-103.
10. Клиническая аллергология и иммунология. Под ред. Йегера Л., Т.1-3., 1990.
11. Клиническая иммунология и аллергология. Под ред. Лагора-младшего и др. - Практика, 2000, -680 с.
12. Латышева Т.В., Прокопенко В.Д., Ильина Н.И., Полуэктов С.Н. Полипрагмазия как основная причина острых лекарственных осложнений. //4 Рос. нац. конгр. "Человек и лекарство". Тез. докл. - М ., - 1997. - с.71.
13. Лопатин А. С. О проблеме побочного действия лекарств //Тер. архив - 1992 - 10, с.6-8.
14. Лусс Л. Аллергия и псевдоаллергия в клинике. //Врач. - 1997. - N6. - с.7-9.
15. Лусс Л.В. Псевдоаллергия в клинике. В кн.: Аллергия и иммунопатология. Под ред. Т.В. Порядина , - М., 1999, - с. 152-166.
16. Новиков Д.К. Клиническая аллергология. Мн.: - 1991, - 507 с.
17. Новиков Д.К., Деркач Ю.Н., Новиков П.Д. Иммунотропные лекарства. //В мире лекарств, - 1999, 2(4), с.48-57.
18. Новиков Д.К., Новикова В.И., Деркач Ю.Н., Новиков П.Д. Основы иммунокоррекции. - Витебск, 1998, - 96 с.
19. Новиков Д.К., Сергеев Ю.В., Новикова В.И. Аллергические реакции на лекарства. Витебск, 1998, - 203 с.
20. Новикова В.И., Новиков Д.К. Применение реакции подавления миграции лейкоцитов для изучения лекарственной аллергии. //Сов. медицина - 1975, - 8 - с.31 - 35.
21. Порядин Г.В., Салмаси Ж.М., Макарков А.И. Апоптоз лимфоцитов - один из механизмов специфичесой иммунотерапии атопических заболеваний. //Бюл. эксперим. биол. и мед. - 1998. - 125, - N 4. - с.434-436.
22. Пухлик Б. М. Лекарственная аллергия - Киев. - Здоровье, - 1989, - с. 96
23. Реакции немедленного типа при анестезии. Под ред. Дж. Уоткинса, С. Дж. Леви - М.: - Медицина - 1991, - 148 с.
24. Скепьян Н.А. Аллергические болезни. - Мн.: 2000 - 286 с.
25. Терещенко С.Н., Бармотин Г.В., Соколовская А.А., Ликов В.Ф., Барышников А.В., Караулов А.В. Апоптоз и иммунный статус больных острым инфарктом миокарда с сердечной недостаточностью. Успехи клинической иммунологии и аллергологии. - Москва, - т. 1,- 2000,- с. 179-190.
26. Ферсмольд Х. Основные положения неонатологии. - Берлин - 1997. - 230 с.
27. Чередеев А.Н., Ковальчук Л.В. Патогенетический принцип оценки иммунной системы человека: современное состояние проблемы //В сб.: Соврем. пробл. аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии, - М., 1997 - с. 74-80. 28. Gueant J.L., Aimone Gastin I., Namour F. et al. Diagnosis and pathogenesis of the anaphylactic and anaphylactoid reactions to anaesthetics //Clin. Exp. Allergy - 1998 Sep - 28 Suppl 4 - р. 65-70.
29. Hash R.B. Intravascular radiographic contrast media: issues for family physicians //J. Am. Board. Fam. Pract. - 1999 Jan - Feb - 12 (1) - р. 32-42.
30. Kamada M.M., Twarog F., Leung D.Y.M. Multiple antibiotic sensitivity in a pediatric population. // Allegry Proc 1991. - 12. - р. 347-351.
31. Kowalski M.L., Woszczek G., Bienkiewicz B. et al. Association of pyrazolone drug hypersensitivity with HLA-DQ and DR antigens //Clin. Exp. Allergy - 1998 Sep - 28 (9) 1153 - р. 1158.
32. Middleton E., Reed C.E., Ellis E.F., et al eds. Allergy: principles and practice. St. Louis: CV Mosby, 1993; 1726.
33. Mudde G.C., Reischl Ilona G., Corvaia Nathalie, Hren Andrea, Poellabauer E.-M. Antigen presentation in allergic sensitization. //Immunol. and Cell Biol. 1996. - 74, - N2. - р. 167-173.
34. Ventura M.T., Bruno L.M., Iacobelli A., Tursi A. Eosinophils in allergic diseases: Immunopharmacological regulation. //Immunopharmacol. and Immunotoxicol. 1997. - 19, - N4. - р. 405-423.
35. Patterson R., DeSwarte R.D., Greenberger P.A., et al. Drug allergy and protocols for management of drug allergies. //Allegry Proc 1994; 15; р. 239-241.
36. Patterson R., Grammer L.C., Greenberger P.A. Allergic diseases. Diagnosis and management. Lippincott - Raven - 1997, 634 с.
37. Sachs B., Ronnau A.C., Gleichmann E. Stellenwert des Lymphozyten-transformations tests (LTT) in der allergologischen Diagnostik. //DMW: Dtsch. med. Wochenschr. 1997. - 122, - N30. - р. 949-950.
38. Schreiber J., Zissel G., Greinert U. et al. Lymphocyte transformation test for the evaluation of adverse effects of antituberculous drugs //Eur.J.Med.Res. - 1999 Feb 25 - 4 (2) - 67-71.
39. Shepherd G.M. Allergy to b-lactam antibiotics. //Immunol Allegry Clin North Am 1991; 11; р. 611-614.
40. Toogood J.H. Risk of anaphylaxis in patients receiving beta-blocker drugs. //J. Allegry Clin. Immunol. 1988. - 81. - р. 1-3.
41. Zanni M.P., von-Greyerz S., Hari Y. et al. Recognition of local anesthetics by alphabeta+ T cells //J. Invest. Dermatol. - 1999 Feb - 112 (2) - р. 197-204.
Авторы: Новиков П. Д., Новиков Д. К.
Источник: Иммунопатология. Аллергология. Инфектология
опубликовано 10/12/2009 14:18
обновлено 13/05/2011
— Лекарственные средства, Аллергология и иммунология
Для того чтобы оставить комментарий, пожалуйста, войдите или зарегистрируйтесь.