Авторы: Майоров М.В.

«Fortuna comprobat hominis consilium»
(«Успех подтверждает правильность планов», лат.).

Более 70 лет назад немецкие учёные Aschheim и Zondek привели убедительные доказательства гонадотропной функции передней доли гипофиза. Вскоре последовало разделение эффектов введения экстракта передней доли гипофиза на фолликулостимулирующий и лютеинизирующий. В 1932 г. Нohlweg и Junkmann но только в 1960 г. McCann и соавт. выявили ЛГ - рилизинг - фактор в гипоталамусе крысы. Впоследствии Schally и Guillemin установили, что гонадротропин - рилизинг - гормон (ГнРГ) является декапептидом и расшифровали его структуру.

Как известно, в передней доле гипофиза образуется два различных гонадотропных гормона, отличающихся по химической структуре и иммунологическим свойствам: фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), или фоллитропин, лютеинизирующий гормон (ЛГ), или лютропин. Кроме того, здесь продуцируются адренокортикотропный гормон (АКТГ), или кортикотропин, тиреотропный гормон (ТТГ) или тиреотропин, соматотропный гормон (СТГ), или гормон роста, а также пролактин (ПРЛ), угнетающий продукцию гонадотропных гормонов. Относительная молекулярная масса ФСГ и ЛГ человека составляет около 32000. Эти гормоны могут существовать в виде мономеров, димеров и тетрамеров (10). Выделение ФСГ, ЛГ и ПРЛ регулируется рилизинг - и рилизинг - ингибирующими факторами гипоталамуса.

Регуляция овуляции у женщин и сперматогенеза у мужчин является результатом довольно сложного взаимодействия гипоталамуса, аденогипофиза и половых гормонов, образующихся в половых железах. Данная система контролируется тремя механизмами обратной связи:
1. «длинной обратной связи» - действие половых гормонов на гипоталамус осуществляется по механизму отрицательной (эстрогены, прогестерон и тестостерон) и положительной (эстрогены и прогестерон) обратной связи;
2. «короткой обратной связи», определяющей прямое регулирующее действие половых гормонов на выделение аденогипофизом ФСГ и ЛГ;
3. «ультракороткой обратной связи», представляющей собой регуляцию выделения гонадотропин - рилизинг - гормона (ГнРГ) под действием ФСГ и ЛГ гипофиза.

По-видимому, выделение ГнРГ зависит от дофамина, содержащегося в нервных окончаниях гипоталамуса; в свою очередь, ГнРГ действует на ФСГ- и ЛГ- секреторные клетки аденогипофиза. Секреторная активность гипоталамуса и гипофиза модулируется эстрогенами, прогестероном и тестостероном по - разному. Полагают, что ГнРГ оказывает сходное действие у мужчин и женщин, за исключением цикличности его выделения (у женщин), определяемой гипоталамусом. Регуляторная активность ГнРГ сосредоточена в двух центрах: тоническом (в вентро-медиальном и дугообразном ядрах) и циклическом (в преоптической супрахиазмальной области). У мужчин тонический центр доминирует, активизируя гипофиз и, вследствие этого, деятельность яичек, что вызывает сперматогенез и синтез тестостерона.

У женщин отсутствие андрогенов, по-видимому, определяет появление так называемых «гипоталамических часов», необходимых для циклического выброса гонадотропинов (т. е. доминирует циклический центр). Он чувствителен к внешним и внутренним воздействиям, в присутствии женских половых гормонов активизируется (или наоборот, - подавляется) и непрямым образом стимулирует тонический центр, вызывая повышение выделения ЛГ (преимущественно, аденогипофизом) и последующую овуляцию. Выделенный из гипоталамуса свиней, овец и крупного рогатого скота, ГнРГ является декапептидом; его функциональные части у человека и свиней имеют одинаковое строение.

Регуляция репродукции и функция гонад осуществляется, преимущественно, гонадотропными гормонами, секретируемыми аденогипофизом, - ФСГ, ЛГ и ПРЛ (12). ФСГ вызывает пролиферацию гранулёзных клеток, стимулируя рост фолликулов, ЛГ – активизирует синтез андрогенов и совместно с ФСГ способствует овуляции. Секреция ФСГ и ЛГ регулируется ГнРГ по принципу обратной связи, осуществляется в циклическом режиме, но зависит также от уровня эстрогенов и андрогенов.

По химической структуре ЛГ и ФСГ - гликопротеиды, состоящие из двух полипептидных субъединиц α и β. Субъединица α этих гормонов является общей для каждого гликопротеида и имеет одинаковую последовательность аминокислот; β - субъединица отличается среди гликопротеидов по последовательности входящих в неё аминокислот. Именно β- субъединица отвечает за гормональную специфичность. В отдельности друг от друга обе субъединицы биологически неактивны.

Подобно стероидам, гонадотропины оказывают биологический эффект на ткани - мишени посредством активации специфических рецепторов. Однако, в отличие от стероидных гормонов, рецепторы гонадотропинов связаны с мембраной клеток - мишеней. Поверхностные клеточные рецепторы к пептидным гликопротеиновым гормонам являются белками, входящими в структуру клеточной мембраны. После связывания с гонадотропином мембранные рецепторы стимулируют выработку растворимых внутриклеточных мессенджеров, которые, в свою очередь, обеспечивают клеточный ответ (12).

Согласно современным представлениям, регуляторами выработки ФСГ, помимо гипоталамических либеринов, являются ингибин и активин, продуцируемые гранулёзными и лютеиновыми клетками яичников, а также клетками цитотрофобласта. На синтез и выделение ФСГ оказывает влияние также фоллистатин, выделенный из фолликулярной жидкости. Существует три типа секреции гонадотропинов: тонический, циклический и эпизодический (пульсирующий). Тоническая (базальная) секреция гонадотропинов регулируется посредством отрицательной обратной связи, циклическая - механизмом положительной обратной связи (с участием эстрогенов), пульсирующая секреция - обусловлена активностью гипоталамуса и высвобождением гонадолиберинов.

Развитие фолликула в первой фазе цикла происходит, благодаря тонической секреции ФСГ и ЛГ. Повышение секреции эстрадиола приводит к торможению образования ФСГ. Следовательно, ФСГ приводит к синтезу в определённом фолликуле эстрогенов, которые, увеличивая количество рецепторов к ФСГ, способствуют его накоплению (путём связывания рецепторами), дальнейшему созреванию фолликула и увеличению секреции эстрадиола; другие фолликулы в это время подвергаются атрезии. Концентрация эстрадиола в крови достигает максимума в крови в предовуляторный период, что приводит к высвобождению большого количества гонадолиберина. За этим следует пик предовуляторного повышения ЛГ и ФСГ, стимулирующий разрыв граафова пузырька и овуляцию.

ЛГ является основным регулятором синтеза стероидов в яичниках. Рецепторы к ЛГ локализуются на лютеальных клетках, а влияние ЛГ опосредуется через стимуляцию аденилат - циклазы и внутриклеточного повышения уровня цАМФ. Активируются ферменты, участвующие в биосинтезе прогестерона, под влиянием ЛГ в яичниках увеличивается количество холестерина, необходимого для синтеза гормонов, повышается активность ферментов семейства цитохромов Р450 и других ферментов, участвующих в синтезе прогестерона, а также и других стероидов. Таким образом, в жёлтом теле под влиянием ЛГ усиливаются процессы стероидогенеза.

Регуляция секреции гонадотропинов обеспечивается за счёт «короткой» и «ультракороткой» цепей обратной связи: повышение уровня ЛГ и ФСГ приводит к торможению их синтеза и высвобождения, а повышенная концентрация гонадолиберина в гипоталамусе - угнетает эти процессы. На высвобождение гонадолиберина стимулирующее влияние оказывают катехоламины дофамин, адреналин и норадреналин, угнетающее действие - холецистокинин, гастрин, нейротензин, опиоиды и соматостатин.

Гонадотропные гормоны применяют для индукции овуляции, что имеет большое значение для лечения так называемого функционального женского бесплодия, в генезе которого существенное место занимают ановуляторные нарушения.

Перед началом лечения необходимо проведение соответствующих гормональных исследований, позволяющих провести дифференциальную диагностику первичной гипоталамо - гипофизарной недостаточности с первичной овариальной. Например, нормальный или часто пониженный уровень ФСГ, позволяет думать о первичных нарушениях в гипоталамо - гипофизарной области. На этой стадии диагностики нередко появляется необходимость исключения опухоли гипофиза. Невозможность вызвать менструацию после лечения высокими дозами эстрогенов, может свидетельствовать о маточной форме аменореи.

В медицинской практике в качестве препаратов, обладающих активностью ФСГ, применяют гонадотропин менопаузный (менотропины), а также его гомологи (урофоллитропин, фоллитропин - альфа, фоллитропин - бета) – табл. 1. Гонадотропин менопаузный получают из мочи женщин, находящихся в менопаузе. Препаратом, обладающим активностью ЛГ, является гонадотропин хорионический, получаемый из мочи беременных женщин. Все гонадотропины, как известно, представляют собой полипептиды, разрушающиеся ферментами при приёме внутрь, посему эффективны только при парентеральном введении.

Табл. 1 Препараты гонадотропинов (2)

Наименование

Формы

выпуска

Показания

Дозирование

Менопаузные гонадотропины человека

(Human Menopausal Gonadotropins - HMG)

Препараты:

Menotropine, Pergonal,

Humegon,

Pergogrin

Каждая ампула содержит по 75 МЕ ФСГ и 75 МЕ ЛГ и 10 мг лактозы. К каждой ампуле прилагается ампула с растворителем (1 мл).

Бесплодие, обусловлен-ное ано-вуляцией и аменореей.

Гипогонадо-тропный гипо-гонадизм у мужчин.

Для индукции роста и развития фолликулов в яичнике и стимуляции овуляции вводят по 2 мл внутримышечно 1 раз в день в течение 9 - 12 дней, после чего однократно вводится 10 000 МЕ хорионического гонадотропина человека (ХГЧ – G). Курс можно повторить дважды с месячным перерывом (в случае, если стимуляция произошла, но беременность не наступила). При повторном курсе доза может быть увеличена в 2 раза (по 150 МЕ ФСГ и 150 МЕ ЛГ); инъекции производят в течение 3 - 12 дней, а затем вновь однократно вводится 10 000 ХГЧ.

Урофоллитропин

(Urofollitropin)

Препараты

Metrodin и др.

Порошок для инъекций в ампулах по 75 МЕ и 150 МЕ ФСГ; к каждой ампуле прилагается ампула с растворителем (1 мл 0,9 % раствора хлорида натрия)

Стимуляция созревания фолликулов и овуляции при гипоталамо – гипофизарной дисфункции (аменорея, олигомено-

рея) и для подготовки яичников к осуществле-нию экстра-корпораль-ного оплодо-творения (ЭКО).

По 75 - 150 МЕ ФСГ внутримышечно или подкожно 1 раз в день в течение 7 - 12 дней; через 24 - 48 часов после последней инъекции метродина вводится 10 000 МЕ ХГЧ.

Человеческий хорионический гонадотропин

(Human Chorionic Gonadotropin – HCG)

Препараты:

Profasi, Pregnyl LH, Choriogonin, Entromon,

Follutein, Chorex, Gonic, Chorigon, Primogonyl и др.

Порошок для инъекций в ампулах по 500, 1000. 2000, 5000 и 10 000 МЕ HCG. Прилагается ампула с растворителем (1 мл 0,9 % раствора хлорида натрия).

Ановуляция. Подготовка яичников к осуществле-нию ЭКО.

Гипогонадо-тропный гипогонадизм и криптор-хизм у мужчин

Для стимуляции овуляции вводится подкожно или внутримышечно через 24 – 48 часов после последней инъекции пергонала или метродина.

Наряду с гонадотропными препаратами, в медицинской практике достаточно широко используются препараты антигонадотропного действия - угнетающие синтез и секрецию гонадотропинов непосредственно или путём угнетения высвобождения в гипоталамусе рилизинг - гормона ЛГ (2). Антигонадотропины используют, в частности, при лечении эндометриоза (особенно, с сопутствующим бесплодием), доброкачественных новообразований молочной железы, предменструального синдрома, гинекомастии и других заболеваний, при которых показана блокада гонадотропинов.

Характерным представителем группы антигонадотропинов является даназол (данол, дановал), представляющий собой синтетический стероид, по структуре близкий к этистерону. Основной механизм его действия заключается в обратимом подавлении продукции гипофизом ЛГ и ФСГ (как у женщин, так и у мужчин). Эстрогенным или гестагенным действием даназол не обладает, но проявляет слабую андрогенную и анаболическую активность и особенно активен при эндометриозе, при преждевременном половом созревании, гинекомастии, доброкачественных опухолях молочной железы. Он эффективно уменьшает размеры грудных желез и чувство напряжения в них при идиопатической или индуцированной лекарствами гинекомастии, уменьшает или устраняет боли при выраженной циклической мастальгии, даже не купируемой анальгетиками.

При эндометриозе начальная суточная доза составляет 400 мг, разделённых на 4 приёма; затем (при необходимости) её можно увеличить до 600 - 800 мг, причём курс лечения не должен превышать 6 месяцев. Начало приёма - в первый день менструального цикла. Препарат выпускается в капсулах по 100 и 200 мг. Побочные эффекты даназола частично обусловлены его андрогенным и анаболическим действием (угри, акне, усиленная секреция сальных желез, огрубение голоса, гирсутизм, гипертрофия клитора, задержка жидкости в организме), а также антиэстрогенным действием («приливы», эмоциональная лабильность, приступы обильного потоотделения, уменьшение размеров грудных желез), иногда - головная боль, головокружение, тахикардия, тошнота, выпадение волос, кожная сыпь.

Противопоказан даназол при беременности и порфирии; особенную осторожность следует проявлять при наличии болезней почек, печени, сердца, сахарного диабета (повышается потребность в инсулине), а также в случаях одновременного приёма противосудорожных средств и антикоагулянтов. Во многих странах даназол и его аналоги признаны основным средством, применяемым при эндометриозе, так как оказывает довольно быстрый лечебный эффект (ослабление болей и устранение других симптомов), во многих случаях способствуя регрессу эндометриодных гетеротопий.

К группе препаратов, обладающих антигонадотропным действием, относится гестринон (неместран) - синтетический стероидный гормон, производное 19 - норстероидов, обладающий сильным антипрогестиновым действием. Он не только уменьшает высвобождение гонадотропина, угнетая синтез стероидов в яичниках, но и проявляет прямое антагонистическое действие непосредственно в эндометриодной ткани в отношении эстрогенов и прогестерона – путём блокирования их рецепторов. Гестринон применяется только для лечения больных эндометриозом, характерные побочные эффекты его обусловлены андрогенным действием. Также возможны транзиторное повышение активности трансфераз (АСТ и АЛТ), нарушения либидо, нервозность и депрессия, изменение аппетита, головная боль, желудочно - кишечные расстройства. Противопоказан при беременности, лактации, болезнях печени, почек и сердца. Выпускается в капсулах по 2,5 мг, лечение начинают в первый день менструального цикла, назначают по 2,5 мг 2 раза в неделю (второй приём - на 4-й день цикла). Длительность курса лечения - 6 месяцев.

В последние годы на фармацевтическом рынке нашей страны появились синтетические аналоги природного ГнРГ (люлиберина), в частности, госерелин ацетат (золадекс). Вызывая блокирование высвобождения ГнРГ, госерелин приводит к уменьшению синтеза эстрадиола и понижению его концентрации в крови. Это способствует улучшению течения эндометриоза и даже его регрессу, поскольку рост и развитие эндометриодной ткани являются эстроген - зависимыми процессами. Также отмечается замедление прогрессирования гормонозависимых форм рака молочной железы и миом матки.

Основными показаниями к применению аналогов ГнРГ являются: эндометриоз, гормоночувствительные формы рака молочной железы у женщин в предклимактерическом и климактерическом периодах, симптомные миомы матки (при противопоказаниях к хирургическому лечению, или в качестве предоперационной подготовки), а также рак предстательной железы у мужчин.

К характерным побочным эффектам госерелина относятся симптомы, являющиеся следствием «выпадения» действия половых гормонов: «приливы», приступы обильного потоотделения, сухость слизистой оболочки влагалища, диспареуния, головные боли, эмоциональная лабильность, депрессия, остеопороз, иногда уменьшение размеров молочных желез. Препарат противопоказан при беременности, лактации и в детском возрасте. Выпускается в виде депо - препарата, однократная доза которого (3,6 мг) находится в одноразовом шприце - аппликаторе, вводится подкожно, желательно в переднюю брюшную стенку, 1 раз каждые 28 дней, в течение не более 6 месяцев.

Подобным действием обладают синтетические аналоги ГнРГ лейпрорелин ацетат (простап), диферелин (трипторелин) и нафарелина ацетат (синарел).

Последний препарат применяется только при эндометриозе и выпускается в виде раствора (0,002 г/мл) во флаконах по 10 мл (на 30 дней лечения). Суточная доза (400 мкг) вводится интраназально 2 раза в день - утром и вечером по 200 мкг, лечение следует начинать между 2-м и 4-м днями менструального цикла и продолжать в течение 6 мес. Нафарелин ацетат противопоказан при беременности, лактации и при гормонозависимых новообразованиях различной локализации.

Применение в медицинской практике гонадотропинов и антигонадотропинов, безусловно, позволяет значительно повысить эффективность лечения многих заболеваний, успешность терапии которых ранее была довольно проблематичной. Однако результативное лечение этими достаточно непростыми (и недешёвыми!) препаратами нередко весьма сложных пациенток требует от врача глубоких знаний, а также определённой смелости и осторожности. Ибо «Fortitudo circumsistitur hinc audacia, inde timiditate» («Храбрость обретается между безрассудной отвагой и робостью», из Апулея, лат.).

ЛИТЕРАТУРА

1. Бодяжина В. И., Сметник В. П., Тумилович Л. Г. Неоперативная гинекология, Москва, Медицина, 1990, 544 с.
2. Бороян Р. Г. Клиническая фармакология для акушеров - гинекологов, Москва, МИА, 1999, 224 с.
4. Зилва Дж. Ф., Пэнелл П. Р. Клиническая химия в диагностике и лечении, пер. с англ., Москва, Медицина, 1988, 528 с.
5. Коханевич Е. В. (ред.) Актуальные вопросы гинекологии, Киев, Книга-плюс, 1998, 53 с.
6. Майоров М. В. Эндометриоз: загадочное заболевание, бросающее вызов клиницистам// Провизор, 2002, № 18, с. 25 – 28
7. Майоров М. В. Синдром поликистозных яичников: современный взгляд // Провизор, 2002, № 16, с. 39 – 41.
8. Малевич К. И., Русакевич П. С. Лечение и реабилитация при гинекологических заболеваниях, Минск, Вышэйшая школа, 1994, 368 с.
9. Пауэрстейн К. Дж. (ред.) Гинекологические нарушения, пер. с англ., Москва, Медицина, 1985, 592 с.
10. Сатоскар Р. С., Бандаркар С. Д. Фармакология и фармакотерапия, в 2 - х томах, пер. с англ., Москва, Медицина, 1986.
11. Суслопаров Л. А. (ред.) Гинекология. Новейший справочник, Москва - Санкт-Петербург, ЭКСМО, 2003, 688 с.
12. Татарчук Т. Ф., Сольский Я. П. Эндокринная гинекология (клинические очерки), часть 1, Киев, 2003, 300 с.
13. Тейлор Р. Б. Трудный диагноз, в 2 - х томах, пер. с англ., Москва, Медицина, 1988.
14. Тронько М. Д (ред..) . Стандарти діагностики та лікування ендокринних захворювань, Київ. 2005, 312 с.
15. Тиц Н. У. (ред.) Клиническая оценка лабораторных тестов, пер. с англ., Москва, Медицина, 1986, 480 с.
16. Шамбах Х., Кнаппе Г., Карол В. Гормонотерапия, пер с нем., Москва, Медицина, 1988, 416 с.
17. Cry S. J. Clinical uses of luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH), Fertil. And Steril.,1983, 39, 577.
18. Groot – Wassink K. Gonadotropine und Gonadotropin – Releasing – Hormon, DDR-Med. Rep., 1981, 10, 531.

Консультации Марка Вениаминовича Майорова в КлубКоме

опубликовано 08/11/2013 15:58
обновлено 29/11/2013
Акушерство, гинекология, маммология, Женское здоровье

Комментарии

Для того чтобы оставить комментарий, пожалуйста, войдите или зарегистрируйтесь.