Авторы: Майоров М.В.

«Если в душе недовольство, определи фактор,
нарушивший гармонию, и устрани его»

(Б. Акунин «Алмазная колесница»)

Этим больным, как утверждал виртуоз «портретной диагностики» профессор-невролог с мировым именем Л. А. Бадалян, диагноз ставится часто уже на пороге врачебного кабинета. Или, по крайней мере, после первого медицинского осмотра, выявляющего основной симптом – чрезмерное оволосение.
«Sua sunt cuique vitia» («У каждого свои недостатки», лат.). Но всё же «Formosa facies muta commendacia» («Красивая внешность – немая рекомендация», лат.). Поэтому изучение повышенного оволосения достаточно актуально и его следует начать с чёткого разграничения терминов гирсутизм и гипертрихоз.

Термином гирсутизм называют оволосение по мужскому типу, обусловленное повышенной чувствительностью волосяных фолликулов к нормальному количеству андрогенов и встречающееся у детей и женщин. Гирсутизм является одним из симптомов вирилизации (появления у женщин ряда мужских половых признаков); по определению, не может быть мужского гирсутизма. Термином гипертрихоз именуют избыточное оволосение, не зависящее от секреции андрогенов и не связанное с вирилизацией; гипертрихоз встречается у детей, женщин и мужчин (15).

В практической деятельности врача-гинеколога чаще всего встречается конституциональный идиопатический гирсутизм, т.е. не вызванный какими-либо заметными патологическими изменениями в организме. Он наблюдается как семейный и генетический признак, может сопутствовать различным физиологическим состояниям организма: нормальное половое созревание, преждевременное половое созревание, беременность и менопауза. Хорошо известна связь гирсутизма с определёнными лекарственными препаратами: андрогены типа даназола, глюкокортикоиды, высокодозированные контрацептивные средства (широко применявшиеся ранее), АКТГ, дилантин, диазоксид, кобальт, стрептомицин, циклоспорин и др.

Причиной развития гирсутизма нередко являются заболевания яичников и надпочечников, при которых увеличивается секреция андрогенов и развивается гиперандрогения (ГА) – повышенный уровень мужских половых гормонов в крови женщин. Как известно, андрогены являются стероидными соединениями с андрогенной и анаболической активностью. К ним относятся: дегидроэпиандростерон и его сульфат, андростендион, Д4-андростендион, Д5-андростендиол, тестостерон (Т) и 5α-дигидротестостерон. Исходным соединением для биосинтеза андрогенов, как и всех прочих стероидных гормонов, служит холестерин (холестерол), который поступает в организм человека с продуктами животного происхождения или синтезируется в печени (13).
Существуют два пути синтеза половых гормонов - Д5 (происходит преимущественно в надпочечниках) и Д4 (в основном, в яичниках). Источник продукции андрогенов в организме женщин – яичники (клетки внутренней теки и стромы), сетчатая зона коры надпочечников. Их синтез происходит под стимулирующим действием ЛГ и АКТГ. Основной андроген надпочечников – дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и его сульфат (ДГЭА-С); яичников - тестостерон (Т) и андростендион (А). Кроме того, андрогены образуются в результате периферического метаболизма стероидов в коже, печени, мышцах. Периферическое взаимопревращение яичниковых и надпочечниковых гормонов ведёт к трансформации низкоактивных андрогенов в более активные: из ДГЭА и ДГЭА-С в андростендион и, в конечном итоге, в тестостерон и дигидротестостерон.

ГА - наиболее частая эндокринопатия у женщин. По данным различных авторов, те или иные гиперандрогенные состояния встречаются у 10 - 20 % женщин (11). Синдром ГА подразумевает появление у женщин под действием андрогенов признаков, характерных для мужчин: рост волос на лице и теле по мужскому типу, появление на коже акне, выпадение волос на голове (алопеция), снижение тембра голоса (барифония), изменение телосложения в сторону маскулинизации – «мужской» фенотип с расширением плечевого пояса и сужением объёма бёдер.
Изменение телосложения вместе с гипоплазией молочных желез отражает процесс дефеминизации. Нарастание ГА ведёт к гипертрофии клитора (клиторомегалия), а его вирилизация (округление головки или даже пенисообразный клитор) отражает крайнюю степень ГА (13).

Табл. 1. Симптомы гиперандрогении (13)

Гипертрихоз

Избыточный рост пушковых и терминальных волос у женщин, не ограничивающийся распределением по мужскому типу:

- пушковые волосы – тонкие, в виде пушка, волосы, которые

покрывают всё тело, а не только андрогензависимые зоны;

- терминальные волосы – пигментированные, длинные, толстые

волосы.

Зоны преобладающего роста: верхние и нижние конечности, пояснично-крестцовая область или вся поверхность тела.

Гирсутизм

Жёсткие, длинные, обычно пигментированные волосы, преимущественно на верхней губе, подбородке, зоне роста бакенбард, вокруг сосков, на груди, на нижней части живота, в промежности и на внутренней поверхности бёдер.

Жирная себорея

Усиленная продукция кожного сала под влиянием андрогенов. Себорея проявляется на лице, в области лба и носогубного треугольника, на передней поверхности грудной клетки, на спине, особенно в межлопаточном пространстве и в области плеч, на волосистой части головы.

Акне

Хроническое заболевание кожи, приводящее к возникновению на коже акне – элементов, представленных открытыми и закрытыми комедонами, папулами, пустулами, кистами.

Основные патогенетические факторы возникновения акне:

- нарушения процессов кератинизации;

- дисбаланс липидов;

- активация сальных желез на фоне наследственной

предрасположенности;

- андрогенная стимуляция рецепторов сальных желез.

Алопеция

Андрогензависимое облысение.

Вирилизм

Наличие выраженных признаков маскулинизации и дефеминизации: тяжёлый прогрессирующий гирсутизм, облысение, барифония, маскулинизация фенотипа, гипоплазия молочных желез и матки, развитие аменореи.

Нарушение

менструальной

функции

От незначительной опсоменореи, гипоменореи, мено-метроррагии до первичной или вторичной аменореи.

Клиническая оценка степени ГА весьма затруднена в связи со сложностью определения большинства параметров и отсутствием общепринятых определений признаков гиперандрогенизма. В определённой мере, оценить выраженность гирсутизма можно по шкале Ферримана-Голлвея (подсчёт «гирсутного числа») в сочетании с показателями концентрации в крови свободного тестостерона.

ГА может быть истинной - повышение уровня различных андрогенов доказано лабораторными исследованиями либо имеющиеся клинические симптомы связаны с повышенной чувствительностью тканей-мишеней к андрогенам. Кроме того наблюдаются и другие формы ГА: транспортная, рецепторная, ятрогенная, ГА при системных заболеваниях и заболеваниях гипоталамо-гипофизарной системы.
Истинная ГА бывает овариального или надпочечникового происхождения, а также может иметь функциональный или опухолевый генез. К функциональной овариальной ГА относится хорошо известный синдром поликистозных яичников (СПКЯ) и его особая форма – стромальный текоматоз яичников (СТЯ). К функциональной надпочечниковой ГА относится неклассическая форма врождённой дисфункции коры надпочечников – дефект 21-гидроксилазы, а также системные заболевания, при которых имеет место стимуляция сетчатой зоны коры надпочечников (АКТГ-эктопированные опухоли, болезнь Иценко-Кушинга, гиперпролактинемия, акромегалия).
При андроген-продуцирующих опухолях яичников или надпочечников речь идёт о новообразованиях, морфогенез которых связан с текальными и стромальными клетками яичников либо клетками сетчатой зоны коры надпочечников (андростеромы, кортикоандростеромы, первичный рак коры надпочечников).

Транспортная форма ГА. Тестостерон относительно нерастворим в воде и транспортируется кровью в связанном с белками виде. Только 3 % тестостерона находится в свободном виде, около 60% связано с альбумином и другими белками, а 30 % - с синтезирующимся в печени особым пептидом, имеющим несколько фривольное наименование – секс-стероид-связывающий глобулин (СССГ) Для тех, кого несколько шокирует это название, приведём более индифферентный термин: «глобулин, связывающий половые стероиды» (ГСПС). Концентрация ГСПС (или СССГ - кому как нравится) в плазме повышается под действием эстрогенов в 5-10 раз; влияние тестостерона снижает её в 2 раза. Тиреоидные гормоны заметно повышают, а их недостаток, гиперинсулинемия, избыток глюкокортикоидов, введение прогестинов - достоверно снижают уровень СССГ. Клиническое значение транспортной формы ГА достаточно велико, т. к. все клинические проявления андрогенизации вполне коррелируют с уровнем тестостерона, не связанного с СССГ.

Рецепторная форма ГА. Механизм действия стероидных гормонов и тестостерона заключается в комплексировании с внутриклеточными цитоплазматическими рецепторами в тканях-мишенях и дальнейшей транслокации гормон-рецепторного комплекса в ядро, где осуществляется влияние на процессы регуляции синтеза белка. При развитии синдрома ГА на фоне нормального уровня основных андрогенов в плазме крови и нормальной связывающей способности СССГ можно предположить именно рецепторную форму ГА.

Ятрогенная форма ГА – обусловлена приёмом медикаментозных средств, в той или иной мере обладающих андрогенными свойствами: анаболические стероиды, «чистые» андрогены, отдельные допинговые препараты, гестагены (норэтистерон, линестренол), антигонадотропные препараты (даназол). К трихогенам (веществам, усиливающим рост волос) относятся некоторые противотуберкулёзные препараты: изониазид, рифампицин, этамбутол, стрептомицин), глюкокортикоиды, транквилизаторы и седативные средства, противоэпилептические препараты (финлепсин), циклоспорины, интерферон и др.

ГА при системных заболеваниях и заболеваниях гипоталамо-гипофизарной системы. При отдельных системных заболеваниях гиперпродукция тропных гормонов гипофиза приводит к активации андроген-продуцирующих клеток яичников и надпочечников. Это гипоталамо-гипофизарные синдромы с ожирением и гонадотропной дисфункцией, болезнь Иценко-Кушинга, акромегалия, гиперпролактинемия (функциональная и на фоне пролактиномы), гонадотропиномы, гормонально-неактивные аденомы гипофиза, синдром «пустого» турецкого седла, нервная анорексия, шизофрения, ожирение, сахарный диабет 2-го типа и синдромы инсулинорезистентности.

Объединение перечисленных заболеваний в одну группу связано с тем, что основные патогенетические механизмы при данных заболеваниях одновременно являются и патогенетическими факторами развития различных форм ГА или поэтапно включают их в общий патогенез.

Табл. 2. Дифференциальная диагностика гирсутного синдрома

Клиническое проявление

Поликистоз яичников

Адреногени-тальный синдром (вирильная форма)

Гипоталамичес-кий синдром (нейро-эндокринно-обменная форма)

Болезнь

Иценко-

Кушинга

Опухоли надпочечников

Опухоли

яичников

Конституциональ-ный, идиопати-ческий, ятроген-ный гирсутный синдром

Ожирение

Часто

Нет

Прогрессирует

Прогрессирует

Часто потеря веса

Часто потеря веса

Нет

Стрии

Нет

Нет

Узкие, розовые

Широкие, синюшные

+-

-

-

Акне

+-

+-

+-

+

+-

+-

-

Облысение

-

+

+-

+

+-

+-

-

Гипертро-фия кли-тора

-

++

-

+-

++

++

-

Аменорея

+-

+

+-

+-

+

+

-

Вегето-сосудистая дистония

-

-

+-

Гипертоническая болезнь

-+

-

-

Сахарный

диабет

-

-

+-

+

+-

-

-

Одним из наиболее часто встречающихся синдромом овариальной ГА неопухолевого генеза является гиперандрогенная дисфункция яичников, ранее именовавшаяся синдромом Штейна - Левенталя (ожирение, гирсутизм, аменорея, увеличенные яичники), и, согласно классификации ВОЗ, в настоящее время имеющая название синдром поликистозных яичников (СПКЯ). В основе современного подхода к рациональному патогенетическому лечению СПКЯ лежит принцип восстановления нарушенной функции яичников: устранение ановуляции, что, в свою очередь, приводит к снижению ГА и к восстановлению должного фолликулогенеза.

Лечение гиперандрогении представляет весьма непростую задачу и включает воздействие на различные звенья патологического процесса. Это коррекция метаболических нарушений (гиперинсулинемии, гипергликемии, дислипидемии): снижение веса, рациональное питание – низкокалорийная диета до 1500-2200 ккал/сут., использование таких препаратов, как ксеникал, мередиа, метформин, тиазолидиндионы (троглитазон, ниглитазон, пиоглитазон, энглитазон), по соответствующим показаниям - допаминомиметики (бромокриптин), кортикостероиды, тиреоидные гормоны (L-тироксин), кломифен, токоферола ацетат (витамин Е) и др. (17), а также применение различных антиандрогенов.

К их числу относятся:
- спиронолактон (верошпирон), блокирующий периферические рецепторы и синтез андрогенов в надпочечниках и яичниках, снижающий активность цитохрома Р450с17, подавляющий активность фермента 5α-редуктазы, вследствие чего является слабым ингибитором продукции тестостерона. Может использоваться как для монотерапии, так и в комплексном лечении. Начальные дозы составляют 25-100 мг 2 раза в день (до 150-200 мг/сут.), обычно с 4-го по 22-й день или с 14-го по 26-й день менструального цикла, с последующим снижением до 25-50 мг/день (по достижении эффекта).

- флутамид (нестероидный антиандроген). Механизм действия основан на торможении роста волос путём блокады рецепторов и незначительного подавления синтеза тестостерона. Назначается по 250-500 мг в день в течение 6 мес. и более. Уже через 3 мес. отмечен выраженный клинический эффект без изменения уровня андрогенов в крови. Поскольку не обладает контрацептивным эффектом, можно сочетать с гормональной контрацепцией;

- финастерид – специфический ингибитор фермента 5α-редуктазы, под влиянием которого происходит образование активного дигидротестостерона;

- агонисты гонадотропин-рилизинг-гормонов (золадекс, бусерелин, декапептил и др.) эффективны при лечении ГА, особенно при высоких уровнях ЛГ (например, при СПКЯ). Однако, недостатком их применения является частое появление жалоб, характерных для климактерического синдрома (в связи с резким снижением функции яичников), а также высокая стоимость;

- ципротерон-ацетат, (ЦПА), син. андрокур (таблетки по 10 и 50 мг), являющийся синтетическим стероидным гормоном, производным медроксипрогестерон ацетата (МПА), обладает антиандрогенными, прогестагенными и антигонадотропными свойствами. Его антиандрогенная активность обусловлена следующими механизмами: торможением формирования ядерного андроген-рецепторного комплекса, конкурентным замещением андрогенов на уровне специфических цитозол-рецепторов, прямым торможением синтеза тестостерона клетками Лейдига, прямым торможением секреции андрогенов половыми железами за счёт его антигонадотропных свойств. Таким образом, ЦПА блокирует действие андрогенов на уровне органов-мишеней (8).

Многолетнее широкое клиническое применение комбинированного орального контрацептива (КОК) «Диане-35», содержащего в 1 драже 2 мг ЦПА (с 35 мкг этинилэстрадиола), наряду с надёжным контрацептивным эффектом, оказывает выраженный терапевтический эффект при различных симптомах гиперандрогении (5-7; 9;10;12). Усиление антиандрогенного эффекта Диане-35 можно получить дополнительным назначением андрокура по 10-50 мг с 1-го по 10-й день менструального цикла. Длительность лечения от 6 мес. до 2 лет и более (Манухин И. Б., Геворкян М. А, 2001).
Р. А. Саидова (Москва) рекомендует приём Диане-35 также как средство подготовки к планируемой беременности у женщин с яичниковой и/или надпочечниковой гиперандрогенией или идиопатическим (конституциональным) гирсутизмом. Назначается на 3 – 6 - 9 месяцев до ожидаемой беременности. (12).
Антиандрогенный эффект ЦПА отчётливо проявляется и при использовании препарата, применяющегося для для заместительной гормональной терапии (ЗГТ) климен (2 мг эстрадиола валерата + 1 мг ЦПА).
По мнению Е. В. Уваровой (2003), применение КОК при гиперандрогении является вполне патогенетически оправданным. Этинилэстрадиол в комбинации с прогестагеном повышает синтез СССГ в клетках печени, снижает секрецию яичниками тестостерона и андростендиона, а надпочечниками – дегидроэпиандростерона и андростендиона.

Минимальными андрогенными свойствами обладают современные гестагены дезогестрел и гестоден. В то же время выраженная антиандрогенная активность свойственна инновационным диеногесту и дроспиренону, являющимся составной частью широко применяемых во всём мире КОК жанин и ярина, которые в настоящее время наличествуют на украинском фармацевтическом рынке.
Аффинитет гестагенов к различным рецепторам неодинаков. Связывание с рецепторами прогестерона характеризует гестагенную активность, а связывание с андрогенными рецепторами определяет андрогенное действие (17).

Обладая антиандрогенными свойствами и минимальной истинной андрогенностью, КОК, содержащие современные гестагены, не снижают уровень СССГ. Благодаря этому, на фоне приёма препаратов КОК отмечено быстрое и стойкое снижение концентрации свободного тестостерона и определяется активное подавление выработки гонадотропинов, в большей степени ЛГ. Выраженное антигонадотропное действие указанных КОК проявляется нормализацией соотношения ЛГ и ФСГ, уменьшением объёма клеток, продуцирующих андрогены в яичниках.

Следует отметить, что лечение гиперандрогении не является простым и кратковременным. Например, КОК следует назначать по контрацептивной схеме не менее, чем на 6-9 месяцев. Проявление таких андрогенных признаков, как акне и себорея, уменьшаются через 2-3 месяца, а выраженность гирсутизма – через 12 месяцев (с учётом продолжительности нормального цикла роста волос, составляющей 3 - 4 мес.)
По мнению А. Г. Резникова, для получения стойкого эффекта и снижения риска рецидива заболевания настоятельно рекомендуется продолжать приём назначенного препарата на протяжении 3-4 менструальных циклов после достижения желаемого результата. Ведь не зря сказано: «Si vis vincere,disce pati» («Если хочешь побеждать, научись терпеливости», лат.)!

Многочисленные литературные данные и практический опыт наглядно доказывают, что применение современных низко - и микродозированных КОК для лечения гиперандрогении обеспечивает оптимальный терапевтический эффект при минимуме побочных явлений, что полностью согласуется с критериями приемлемости ВОЗ.

ЛИТЕРАТУРА:

1. Бодяжина В. И., Сметник В. П., Тумилович Л. Г. Неоперативная гинекология, Москва, 1990.
2. Бороян Р. Г. Клиническая фармакология для акушеров- гинекологов, Москва, 1999.
3. Деримедведь Л. В., Перцев И. М., Шуванова Е. В., Зупанец И. А., Хоменко В. Н. Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии, Мегаполис, Харьков, 2002.
4. Майоров М. В. Синдром поликистозных яичников: современный взгляд // Провизор, 2002, август, № 16, с. 39 - 41.
5. Майоров М. В. Неконтрацептивные свойства оральных контрацептивов // Провизор, 2003, июнь, № 11, с. 16 - 18.
6. Майоров М. В. Дермато-косметологические аспекты применения гормональных контрацептивов // в сборнике «Линия здоровья», Фармитэк, Харьков, 2005, с. 14 -19.
7. Майоров М. В. Гестагены в акушерско-гинекологической практике // Провизор, 2004, апрель, № 7, с. 26 - 29.
8. Пауэрстейн К. Дж. (ред.) Гинекологические нарушения, пер. с англ., Москва, 1985.
9. Подольский В. В. Коррекция гиперандрогении у женщин с синдромом поликистозных яичников // Репродуктивное здоровье женщины, 2002, № 3, с. 7 - 9.
10. Роговская С. И. Применение препарата Диане-35 у женщин с гиперандрогенией //Гинекология, 2000, том 2, № 4, с. 111-112.
11. Резников А. Г., Варга С. В. Антиандрогены, Москва, 1988.
12. Саидова Р. А. Клинические аспекты применения комбинации ципротерона ацетат – этинилэстрадиол // Русский медицинский журнал, 2002, том 9, № 6. с. 232 - 236.
13. Суслопаров Л. А. (ред.) Гинекология: Новейший справочник, Москва - Санкт- Петербург, «Сова», 2003.
14. Татарчук Т. Ф.. Сольский Я. П. Эндокринная гинекология (клинические очерки),Часть 1, Киев, 2003.
15. Тейлор Р. Б. Трудный диагноз, том I, пер. с англ., Москва, 1988.
16. Тучкина И. А. Оптимизация клинического подхода к дифференцированной терапии гинекологических нарушений у подростков // Репродуктивное здоровье женщины, 2003, № 3, с. 93 – 95.
17. Уварова Е. В. Гиперандрогенные проявления и основные пути их коррекции у девочек-подростков // Репродуктивное здоровье женщины, 2003, № 2 (14), с. 66-73.
18. Шамбах Х. (ред.) Гормонотерапия, пер. с нем., Москва, Медицина, 1988.
19. Kleinstein J. Androgenisierung – erschcinungen bei jungen Madehen. Gynecolog., 1998; 31:534-538.
20. Knochenhauer E.S., Azziz R. Advances in the diagnosis and treatment of hirsute patient Curr. Jpin Obstet. Gynecol. 1995; 7:344-350.
21. Redmond G. P. Androgens and womens health. Int. J. Fertil. 1998; 43:91-97.

Консультации Марка Вениаминовича Майорова в КлубКоме

опубликовано 29/11/2013 12:23
обновлено 16/03/2016
Акушерство, гинекология, маммология, Женское здоровье

Комментарии 2

Для того чтобы оставить комментарий, пожалуйста, войдите или зарегистрируйтесь.

anastasiya111
16/03/2016 11:15 #

anastasiya111

Очень неприятно любой девушке или женщине столкнуться с такой проблемой, опять же это про меня, постоянно чем-нибудь болею, только вот пролечилась от гиперандрогении, заметила, что где-то волосы повыпадали, а где-то (руки, грудь, лицо) стали расти в усиленном темпе, потолстела на целых 13 кг! Просто ужас! ни одному мужчине такая девушка не понравится, хорошо, что это позади меня.. желаю терпения девушкам, которые начали лечиться от этого заболевания и рекомендую почитать статью, которая должна вам помочь giperandrogeniya .ru
Olena
17/09/2015 18:11 #

Olena Германия, Gießen

Super statia