Фолиевая кислота: когда, зачем, сколько?

Авторы: Майоров М.В.

«Sublata causa, tollitur morbus»

(«Устраните причину, тогда исчезнет и болезнь», Гиппократ, лат.). Почти никто в настоящее время не спорит о том, что «новое – это хорошо забытое старое». Так произошло и с фолиевой кислотой (ФК) (синонимы: витамин В_с, витамин В₉, птероилглутаминовая кислота, фолацин, фоламин, цитофол, фолсан, риофолин, милафол и др.).

Когда в 1941 году ФК была выделена из зелёных листьев шпината, в связи с чем, и получила своё название (от лат. folium – лист), никто и подумать не мог, что через десятки лет пристальное внимание учёных всего мира обратится к этому химическому соединению с весьма замысловатым названием N - 4 - 2 - амино - 4 - окси - 6 -птеридил - метил - аминобензоил - L - глутаминовая кислота. Коферментные функции ФК связаны не со свободной формой витамина, а с восстановленным птеридиновым производным. Восстановление сводится к разрыву двух двойных связей и присоединению четырёх водородных атомов в положении 5, 6, 7 и 8 с образованием тетрагидрофолиевой кислоты (ТГФК), и протекает в животных тканях в две стадии при участии специфических ферментов, содержащих восстановленный НАДФ. Сначала, при участии фолатредуктазы, образуется дигидрофолиевая кислота (ДГФК), которая при участии второго фермента - дигидрофолатредуктазы - восстанавливается в ТГФК. Коферментные функции ТГФК непосредственно связаны с переносом одноуглеродных групп, первичными источниками коих в организме являются производные хорошо известных аминокислот: серина, глицина, метионина, холина, триптофана, гистидина, а также формальдегид, муравьиная кислота и метанол. Производные ТГФК играют исключительно важную роль в биосинтезе белков и нуклеиновых кислот, поэтому вполне понятны глубокие нарушения обмена, нередко наблюдающиеся при недостаточности ФК. ФК обладает акцепторными свойствами по отношению к водороду и это определяет её участие в окислительно - восстановительных процессах. ФК принимает активное участие в процессах регуляции функций органов кроветворения, оказывает антианемическое воздействие при макроцитарной анемии, положительно влияет на функции кишечника и печени, препятствуя её жировой инфильтрации. В организме человека и животных ФК не синтезируется, она поступает извне вместе с пищей. Еще одним источником ФК является естественная микрофлора кишечника. Поэтому ФК присутствует во всех тканях животных и человека и весьма важна для нормальных процессов роста, развития и пролиферации тканей, в том числе для эритропоэза и эмбриогенеза. Кроме того, ФК необходима для образования адреналина, катаболизма никотиновой кислоты, имеет эстрогеноподобное действие. По некоторым данным, прием ФК уменьшает риск развития рака шейки матки у женщин, принимающих гормональные контрацептивы. Дефицит ФК до последнего времени связывали, в основном, с патологией развития центральной нервной системы и фолиево-дефицитной анемией. Сегодня его также соотносят с риском развития острых коронарных синдромов и инсультов. Считается, что ФК обеспечивает профилактику глубоких венозных тромбозов и легочных эмболий.
О том, что дефицит ФК у женщин детородного возраста приводит к развитию врожденной патологии центральной нервной системы у детей, известно уже на протяжении 50 лет. Дефекты нервной трубки являются одними из самых серьезных врожденных пороков, среди них наиболее часто встречаются spina bifida и анэнцефалия. Ежегодно в США они регистрируются в 1 случае на 1000 беременностей, а около 4000 беременностей прерываются как спонтанно, так и искусственно из-за нарушения развития центральной нервной системы плода. По статистике, каждый год в мире рождается 500000 детей с такими аномалиями. В Украине частота встречаемости spina bifida и анэнцефалии составляет 2,0 на 1000 беременностей, что в 4 раза выше, чем в том случае, когда женщины регулярно профилактически получают ФК (23).
Достаточно давно, а именно в 1964 году, журнал Lancet опубликовал результаты исследования, проводившегося в Ливерпуле, в котором из 98 женщин, родивших детей с дефектами центральной нервной системы, у 54 было установлено нарушение метаболизма ФК. Как известно, в течение 28 дней после оплодотворения развитие нервной трубки плода завершается, и очень важно, чтобы в этот период женщины принимали ФК.
Дефекты нервной трубки развиваются вследствие нарушения ее закрытия либо, в некоторых случаях, в результате повторного открытия. Анэнцефалия приводит либо к мертворождению, либо к гибели вскоре после рождения. Новорожденные со spina bifida в настоящее время выживают, особенно при интенсивном лечении и хирургических вмешательствах, но чаще всего становятся тяжелыми инвалидами с параличами и нарушениями тазовых функций. Иногда встречаются легкие варианты проявления порока в виде кифоза или сколиоза. Как правило, у таких детей отмечается отставание в умственном развитии, психологически они менее адаптированы к окружающей среде. Результаты рандомизированного исследования показывают, что, как минимум, 75% случаев врожденных пороков развития центральной нервной системы могли быть предотвращены, если бы женщины еще до зачатия ребенка и на ранних сроках беременности принимали ФК - витамин В₉ в дозе 800 мкг/сут.
В практической врачебной деятельности иногда встречается фолиево - дефицитная анемия, своими гематологическими признаками напоминающая В₁₂ - дефицитную анемию, но имеющая несколько иную этиологию. К ней могут приводить алиментарная недостаточность и энтериты с нарушением всасывания, прием препаратов, угнетающих синтез ФК (цитостатики, противосудорожные средства, барбитураты), повышенная потребность в ФК (злокачественные опухоли, гемолиз, эксфолиативный дерматит, беременность), а также хроническая алкогольная интоксикация.
Несмотря на общеизвестный факт, что нарушение холестеринового обмена продолжает считаться главным фактором риска атеросклероза, сегодня все большее внимание уделяется роли гомоцистеина, производного аминокислоты метионина. С его накоплением связаны эндотелиальная дисфункция и разрыхление внутренней поверхности сосудистой стенки, облегчающие отложение холестерина и кальция с формированием атеросклеротической бляшки. Повышенное содержание гомоцистеина в плазме является признаком фолиевого дефицита. Как известно, атеросклероз коронарных сосудов и сосудов головного мозга является основной причиной острых коронарных синдромов (ОКС) и мозговых инсультов. ОКС могут проявляться как в форме стенокардии, так и в форме инфарктов (с постинфарктным кардиосклерозом), нарушением проводимости, сердечной недостаточностью, а также внезапной коронарной смертью. В клинике преобладает болевой синдром, хотя не исключены и немые формы ОКС.
Ишемический или геморрагический инсульт чаще всего характеризуется необратимыми структурными изменениями головного мозга с возникновением различных нарушений (поведенческих, умственных, эмоциональных, двигательных расстройств в виде парезов и параличей), которые могут, как редуцироваться, так и сохраняться. В последнее время сформировалось мнение, что профилактическое влияние ФК при атеросклерозе реализуется в числе других механизмов и через понижение уровня гомоцистеина в крови.
Проведенное в Китае рандомизированное исследование показало, что применение поливитаминных комплексов, содержащих ФК, приводят к уменьшению смертности от инсультов. В 2000 году представлены результаты двойного слепого рандомизированного исследования, авторы которого показали, что добавка в пищу ФК привела к значительному улучшению эндотелиальной функции у пациентов с атеросклерозом коронарных артерий (18). В частности, прием ФК уменьшает риск развития острых коронарных синдромов на 16%, глубоких венозных тромбозов на 25% и риск развития инсультов на 24% (19).
Вещества, обладающие активностью фолиевой кислоты, широко распространены в природе. Богатыми источниками их являются зелёные листья растений и дрожжи. Эти вещества содержатся также в печени, почках, мясе, яичном желтке, сыре и других продуктах (табл. 1) Многие микроорганизмы кишечника животных и человека синтезируют ФК в количествах, достаточных для удовлетворения потребностей организма в этом витамине. Согласно рекомендациям ВОЗ, суточная потребность ФК для взрослых и детей с 12 лет составляет 400 мкг, такую же дозу рекомендует Институт Медицины и Служба Социального Здоровья США для женщин детородного возраста, особенно, для желающих забеременеть (12). Табл. 1 (23) Всасывание ФК может нарушаться при употреблении дифенина и некоторых других противоэпилептических средств за счёт образования нерастворимых комплексов. К развитию дефицита ФК приводит также приём «антифолиевых» препаратов: триметоприма (входит в состав бисептола, бактрима), метотрексата (цитостатик) и др., качественно и количественно неполноценное питание, заболевания тонкого кишечника, систематическое употребление алкоголя. Как показали исследования, дефицит ФК один из самых распространенных гиповитаминозов среди беременных, новорожденных и детей раннего возраста. В основном, это связано с нерациональным питанием, наличием сопутствующих заболеваний, дисбактериоза, употреблением алкоголя и т. д. У плода, новорожденных и детей раннего возраста он развивается вследствие дефицита ФК у матери во время беременности, недостаточным ее содержанием в молочных смесях. Грудное вскармливание содействует устранению дефицита ФК, поскольку, независимо от содержания витамина в крови матери в материнском молоке, поддерживается постоянная концентрация моноглутаматной формы ФК, что обеспечивает активное всасывание в кишечнике ребенка и позволяет покрыть его физиологические потребности. Дефицит ФК у беременных является пусковым фактором для развития невынашивания, частичной или полной отслойки плаценты, спонтанного аборта или мертворождения, повышает риск развития у плода врожденных пороков развития, в частности, дефектов нервной трубки, гидроцефалии, анэнцефалии, мозговых грыж и т.п.; увеличивает риск задержки умственного развития ребенка. При дефиците ФК у беременной возрастает вероятность развития токсикозов, депрессии, появляются боли в ногах, развивается анемия беременных. Большое количество возможных осложнений обусловлено важной ролью, которую играет ФК в обмене веществ. Ее коферментные формы обеспечивают нормальный обмен целого ряда аминокислот, биосинтез РНК, ДНК, что особенно важно для тканей, которые активно делятся и дифференцируются. Важная роль ФК для развивающегося организма подтверждается и тем фактом, что у детей с дефицитом фолиевой кислоты, кроме макроцитарной анемии, нередко наблюдается отставание в весе, угнетается функция костного мозга, нарушается нормальное созревание слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, кожных покровов и создает основу для развития энтеритов, опрелостей, задержки психомоторного развития. Данные литературы свидетельствуют, что алкоголь ускоряет снижение уровня ФК в сыворотке крови, особенно у людей с рационом, содержащим недостаточное количество ФК. Дефицит ФК усиливается также за счет алкогольного поражения печени и нарушения всасывания ФК в кишечнике. Поражение нервной системы зависит от степени дефицита ФК: при легкой степени отмечаются преимущественно, невриты, при средней степени – полиневриты, при тяжелой степени – нарушения памяти и депрессивные расстройства. В настоящее время установлено, что при определенных обстоятельствах тяжелая степень дефицита ФК может вызывать серьезные нейропсихические расстройства – эмоциональные нарушения мышления и деменцию, то есть нарушения работы головного мозга. У детей при недостатке ФК, кроме макроцитарной анемии, развиваются: гипотрофия, задерживается развитие, затормаживается функция костного мозга, нарушается созревание слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, создаются условия для развития энтеритов. Задержка роста и развития возможна и без анемии. У недоношенных новорожденных, на фоне дефицита ФК, через 2-3 недели после рождения развивается гиповитаминоз. Возрастает и риск инфекционных осложнений. . После приема физиологической дозы ФК она обнаруживается в плазме крови через 30 мин. и быстро проникает в различные ткани и органы, с преимущественным накоплением в печени и спинномозговой жидкости. Выводится, в основном, почками в неизмененном виде, а часть поддается биотрансформации. О дефиците витамина, кроме непосредственного определения ФК, можно судить по результатам гистидиновой пробы. После приема гистидина в дозе 200-300 мг/кг массы тела при дефиците ФК увеличивается выведение урокаиновой кислоты и уменьшается - глутаминовой. При приеме терапевтических доз ФК иногда наблюдаются диспепсические расстройства. Очень высокие дозы ФК могут привести к повышению возбудимости ЦНС и даже вызвать судороги, вследствие угнетения тормозных систем нервной системы. В любом случае, стандартное назначение ФК, как и других витаминов, всем беременным без учета индивидуальных особенностей и потребностей, может привести к созданию ее излишка в организме беременной и, как следствие, неблагоприятно воздействовать на рост и развитие плода и новорожденного, а при наличии противопоказаний (В₁₂-дефицитная анемия) даже создать реальную угрозу развития серьезных осложнений. Как известно, «Nimia cura deterit magis, quam emendat» («Излишняя забота скорее портит, чем поправляет», лат.) При дефиците ФК в тканях организма уменьшается содержание коферментных форм ФК, нарушается обмен ряда аминокислот и снижается скорость биосинтеза РНК и ДНК, что четко проявляется в состоянии тканей с интенсивным делением (слизистые оболочки, кожа, кровь). Наиболее ранним признаком развивающегося дефицита ФК является снижение ее уровня в плазме крови до 2-3 нг/л и ниже (в плазме крови ФК представлена, в основном, моноглутаматной формой). При дальнейшем развитии дефицита ФК в крови появляются полисегментированные лейкоциты, повышается выделение с мочой формилиноглутаминовой кислоты – продукта деградации L-гистидина и, наконец, на сравнительно поздних этапах развития дефицита ФК в костном мозге при его морфологическом исследовании выявляется мегалобластное кроветворение и развивается анемия. Дефицит ФК в организме может развиваться из-за возросшей потребности (беременность, инфекционные болезни, онкологические заболевания), из-за неадекватного поступления с пищей и недостаточным усвоением ФК (нарушения работы кишечника, недостаток в рационе белка, L-метионина, витамина В₁₂, биотина, аскорбиновой кислоты), при употреблении, как было указано ранее, некоторых препаратов. Основной причиной развития недостаточности фолацина является нарушение его всасывания из пищевых продуктов. Среднее содержание ФК, при оптимальном сочетании продуктов питания, составляет 500-600 мкг, преимущественно, в полиглутаматной форме. Около 50% из этого количества разрушается при кулинарной обработке продуктов питания. Содержание фолацина в сыворотке крови здоровых людей находится в пределах от 6 до 25 нг/л. О недостаточности ФК можно говорить, если уровень ФК сыворотки крови находится в пределах от 3 до 5,9 нг/л, а уровень ФК ниже 3 нг/л свидетельствует о гиповитаминозе. Более точным и надежным методом является определение концентрации ФК в эритроцитах. Концентрация не выше 100 нг/л однозначно указывает на существующий дефицит ФК. Количество ФК, рекомендованное специальной комиссией экспертов ВОЗ составляет для подростков от 13 лет и старше – 400 мкг в день. Потребность взрослого человека в ФК составляет 200 мкг в сутки. Но, исходя из худшего усвоения полиглутаматной формы ФК, находящейся в продуктах питания, рекомендуется употреблять 400 мкг в сутки смеси поли- и моноглутаматной форм ФК. Во время беременности потребность в ФК приблизительно удваивается, составляя 800 мкг. В период лактации рекомендуется 600 мкг, на том основании, что во время кормления грудью ФК выделяется с грудным молоком, и одновременно должны быть восстановлены потери, отмечавшиеся во время беременности. С лечебной целью ФК применяют при макроцитарной анемии в дозе 5 мг 2-3 раза в день, на протяжении 10 - 15 дней. Затем продолжают прием ФК в профилактической дозировке. Женщинам из групп риска назначают ФК по 4 мг в сутки. В любом случае, вопрос о дозах и режимах приема ФК решается индивидуально. Следует помнить, что запасы ФК легко истощаются при частом употреблении крепкого чая и у женщин в период приема противозачаточных таблеток. Алкоголь уменьшает адсорбцию ФК в кишечнике, следовательно, увеличивает потребность в ней. ФК не рекомендуется употреблять лицам, страдающим эпилепсией, так как это может усилить судорожные приступы. Рациональное и правильное применение фолиевой кислоты в широкой медицинской практике позволяет обеспечить её надёжный лечебно – профилактический эффект. Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Браун Дж., Диксон Г. Антенатальная охрана плода, пер. с англ., Москва, 1982, 512 с. 2. Дворецкий Л. И. Анемии: стратегия и тактика диагностического поиска, http: // www. nedug.ru/lib/lit/therap/01 oct/therap 23/therap. htm 3. Лепахин В. К., Белоусов Ю. Б., Мойсеев В. С. Клиническая фармакология с международной номенклатурой лекарств, Москва, 1988, 445 с. 4. Машковский М. Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей, изд. 13, Харьков, 1997. 5. Нисвандер К., Эванс А. Акушерство. Справочник Калифорнийского университета, пер. с англ., Москва, 1999, 704 с. 6. Сатоскар Р. С., Бандаркар С. Д. Фармакология и фармакотерапия в 2-х томах, пер. с англ., Москва, 1986. 7. Фирсов Л. Ф. Что такое фолиевая кислота?, http: // www. uaua.info/content/articles/331 html. 8. Харлей Дж. М. Г. (ред) Дородовое консультирование, пер. с англ., Москва, 1985, 288 с.
9. Inertia on Folic Acid has Caused Unnecessary Deaths. BMJ Volume 326, 17 May (2003)
10. Elizabeth D. Hibbard, R.W. Smithells. Folic Acid Metabolism and Human Embryopathy. Preliminary Communications. The Lancet, June 12, (1965)
11. Kenneth D. Rosenberg, Jill M. Gelow, Alfredo P. Sandoval. Pediatrics.Pregnancy Intendedness and the Use of Periconceptional Folic Acid. Vol. 111 № 5, May (2003)
12. Nicholas Wald, The Micronutrient Initiative Towards a Rational Public Health Policy on Folic Acid Consultative meeting on how to increase the global pace at which folic acid preventable birth defects are prevented, Ottawа, 25th April (2003)
13. Godfrey P. Oakley, Jr, Folic acid fortification: time for a concentrated effort, BMJ, 324: 1348 - 9(2002)
14. Godfrey P Oakley, Delaying folic acid fortification of flour, BMJ;324:1348 -1349 (2002)
15. Selhub J, Jacques PF, Rosenberg IH, Rogers G, Bowman BA, Gunter EW, et al. Serum total homocysteine concentrations in the third national health and nutrition examination survey (1991-1994): population reference ranges and contribution of vitamin status to high serum concentrations. Ann Intern Med; 131: 331-339 (1999)
16. International Health News Database. Summaries of the latest research concerning folic acid. http://www.com/healthnews/folate.html
17. GAIN proposal: Capacity Building for Food Fortification for Ukraine - Folic Acid/Iron, US Ukraine Foundation, December 15 (2002)
18. Lawrence M., et al. Effect of folic acid and antioxidant vitamins on endothelial dysfunction in patients with coronary artery disease. Journal of the American College of Cardiology, Vol. 36, (2000)
19. Susan Aldridge. Folic acid could reduce heart disease. BMJ 23rd November 2002
20. Guido Schnyder, M.D., et al. Decreased Rate of Coronary Restenosis after Lowering of Plasma Homocysteine Levels. The New England J Medicine, Volume 345:1593-1600, November 29, Number 22 (2001)
21. Mark SD, Wang W, Fraumeni Jr JF, Li JY, Taylor PR, Wang GQ, et al. Lowered risks of hypertension and cerebrovascular disease after vitamin/mineral supplementation: the Linxian nutrition intervention trial. Am J Epidemiol 143: 658-664 (1996)
22. Coral Club International и Royal Body Care, ФК 100 таблеток Folik Acid, http://www.coralrbc.ru/rbc/folic_acid.htm 23. Glen Maberly, Ganna Yabluchanska Фолиевая кислота и здоровье // Medicus Amicus, 2003, № 5, с. 12 - 13.

Автор: Майоров Марк Вениаминович, врач акушер-гинеколог высшей категории (женская консультация городской поликлиники № 5, г. Харькова), врач скорой помощи, член Национального Союза журналистов Украины.

Источник: КОНСИЛИУМ

Консультации Марка Вениаминовича Майорова в КлубКоме

опубликовано 22/12/2009 16:22
обновлено 15/11/2013
— Беременность, Лекарственные средства, Акушерство, гинекология, маммология